Kamis, 15 Juli 2010

REFERAT PATOFISIOLOGI PENINGKATAN SGOT DAN SGPT PADA PENYAKIT INFEKSI VIRUS

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

BANDUNG

2010


BAB I

PENDAHULUAN

Telah diketahui sebelumnya bahwa pemeriksaan enzim hati, yaitu transaminase yang terdiri dari Alanine Aminotransferase (ALT) atau Serum Glutamic Pyruvic Transaminase (SGPT), dan Aspartate Aminotransferase (AST) atau Serum Glutamic Oksaloasetat Transaminase (SGOT), telah banyak digunakan sebagai pemeriksaan fungsi hati dan penanda untuk kerusakan sel lainnya.

SGPT adalah enzim yang terdapat pada sel darah merah, otot jantung, otot skelet, ginjal dan otak. Sedangkan SGOT ditemukan pada hati. Kedua enzim ini dapat meningkat karena adanya gangguan fungsi hati, dan penanda kerusakan sel lainnya, yang salah satu penyebabnya adalah proses infeksi yang disebabkan oleh virus.

Berikut akan dibahas mengenai bagaimana enzim transaminase yang diproduksi oleh hati dapat meningkat karena adanya infeksi virus, terutama virus dengue.


BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hati

2.1.1 Anatomi dan Histologi

Hati adalah organ intestinal terbesar dengan berat antara 1,2-1,8 kg atau lebih 25% berat badan orang dewasa dan merupakan pusat metabolisme tubuh dengan fungsi sangat kompleks. Secara mikroskopis didalam hati manusia terdapat 50.000-100.000 lobuli, setiap lobulus berbentuk heksagonal yang terdiri atas sel hati berbentuk kubus yang tersusun radial mengelilingi vena sentralis. Hati terdiri atas bermacam-macam sel. Hepatosit meliputi kurang lebih 60% sel hati, sedangkan sisanya terdiri dari sel-sel epithelial system empedu dalam jumlah yang bermakna dan sel-sel parenkimal yang termasuk di dalamnya endotelium, sel kuffper dan sel stellata yang berbentuk seperti bintang. Sel-sel lain yang terdapat dalam dinding sinusoid adalah sel fagositik. Sel Kupffer yang merupakan bagian penting sistem retikuloendothellial dan sel stellata disebut sel itu, limfosit atau perisit. Yang memiliki aktifitas miofibroblastik yang dapat membantu pengaturan aliran darah. Sel kupffer lebih permeabel yang artinya mudah dilalui oleh sel-sel makro dibandingkan kapiler-kapiler yang lain Sinusoidal disamping sebagai faktor penting dalam perbaikan kerusakan hati. Peningkatan aktifitas sel-sel stellata tampaknya merupakan faktor kunci dalam pembentukan jaringan fibrotik di dalam hati. (9),(23),(16),(36)

Gambar 2.1 Penampang potongan melintang hati (33)

2.1.2 Fisiologi

Berbagai macam fungsi hati dijalankan oleh sel yang disebut sebagai hepatosit, dimana 70-80% menyusun sitoplasma hati. Berikut berbagai macam fungsi hepatosit:

1. Sintesis protein

2. Penyimpanan protein

3. Metabolisme karbohidrat

4. Sintesis kolesterol, garam empedu dan fosfolipid

5. Detoksifikasi, modifikasi, dan ekskresi substansi endogen dan eksogen.

Hepatosit merupakan sel tubuh yang memproduksi albumin serum, fibrinogen dan faktor pembekuan darah kecuali faktor III dan IV. Selain itu, hati juga mempunyai peranan dalam sintesis lipoprotein, ceruloplasmin, transferin, komplemen, dan glikoprotein. Hepatosit juga memproduksi protein dan enzim intraselular termasuk transaminase. Enzim yang dihasilkan oleh hepatosit yaitu Alanine Aminotransferase (ALT) atau Serum Glutamic Pyruvic Transaminase (SGPT), dan Aspartate Aminotransferase (AST) atau Serum Glutamic Oksaloasetat Transaminase (SGOT). SGPT terdapat pada sel darah merah, otot jantung, otot skelet, ginjal dan otak. Sedangkan SGOT ditemukan pada hati. Enzim tersebut akan keluar dari hepatosit jika terdapat peradangan atau kerusakan pada sel tersebut. Kedua enzim ini dapat meningkat karena adanya gangguan fungsi hati, dan penanda kerusakan sel lainnya, yang salah satu penyebabnya adalah proses infeksi yang disebabkan oleh virus.

Gambar 2.2 Hepatosit (6)

Sintesis protein berlangsung di reticulum endoplasma yang kasar, sedangkan sekresi protein berlangsung di reticulum endoplasma yang kasar dan yang halus. Retikulum endoplasmic juga ikut berperan dalam konjugasi protein dengan lemak. (13),(18),(20),(24)

Hati berperan dalam pembentukan asam lemak dari karbohidrat dan mensintesis trigliserid dari asam lemak dan gliserol. Hepatosit juga mensintesis apoprotein yang akan membawa lipoprotein (VLDL, HDL). Hati juga merupakan organ dimana terjadi glukoneogenesis dan pembentukan karbohidrat dari prekursor seperti alanine, gliserol, dan oksaloasetat, glikogenolisis dan glikogenesis. (9), (23),(34) Hati menerima lipid dari sirkulasi sistemik dan memetabolisme kilomikron. Hati juga mensintesis kolesterol dari asetat dan sintesis garam empedu. (9),(23),(35),(36),(37)

Hati mempunyai kemampuan untuk memetabolisme, detoksifikasi, dan menginaktivasi substansi eksogen, seperti obat, metabolism obat, insektisida, dan substansi endogen seperti steroid, dan mengubah ammonia menjadi urea untuk diekskresi dari tubuh. (9),(23),(35),(36),(37)

Hati juga berperan dalam metabolism bilirubin, 75% dari total Bilirubin di dalam tubuh diproduksi oleh sel darah yang hancur, sisanya oleh dihasilkan dari katabolisme protein heme, dan juga oleh inaktivasi eritropoeisis sumsum tulang. Bilirubin yang tidak terkonjugasi bersama dengan albumin ditranspor ke sirkulasi sebagai suatu kompleks dengan albumin, walaupun sejumlah kecil dialirkan ke dalam sirkulasi secara terpisah. Bilirubin diubah dari larut lemak menjadi larut air di hati. Kemudian masuk ke sistem pencernaan dalam bentuk empedu ke duodenum dan dieksresikan menjadi sterekobilin. Melalui sirkulasi menuju ke ginjal dan dieksresikan dalam bentuk urobilin. (23)

2.2 Virus

Virus adalah suatu kompleks yang terdiri dari protein dan genom RNA dan DNA. Virus tidak mempunyai struktur seluler dan proses metabolic sendiri, bereplikasi dengan memasuki sel yang hidup berdasarkan informasi genom virus itu sendiri. (9),(17),(39),

Virus adalah partikel infeksius autonom yang berbeda dengan mikroorganisme lainnya, tidak mempunyai struktur selular dan hanya terdiri dari protein dan asam nukleat (DNA atau RNA). Virus tidak mempunyai proses metabolisme sendiri, dimana virus akan masuk ke dalam sel dan bereplikasi di sel tersebut melalui informasi genetik yaitu asam nukleat. Sel host menerima asam nukleat tersebut dan memprosesnya untuk dijadikan komponen virus baru. Virus menginfeksi bakteri, tumbuhan, hewan, dan manusia. (9), (17),(39)

2.2.1 Struktur dan morfologi virus

Partikel virus matur disebut virion yang mempunyai 3 komponen dasar yaitu, pertama, genome DNA atau RNA, double stranded atau single stranded, linear atau sirkuler, dan sebagian segmented. Single stranded asam nukleat mempunyai kutub positif dan kutub negatif. Komponen yang kedua adalah capsid, bagian yang mengkode protein yang mengandung asam nukelat dan menentukan antigen. Kapsid mempunyai bentuk kubik, helical, atau kompleks yang dibentuk oleh subunit yang bernama capsomer. Pada sebagian virus terdapat envelope yang mengelilingi capsid yang di bentuk dari membran sel. (9),(17),(39)

Gambar 2.3 Skema diagram dari virus herpes terbungkus dengan nukleokapsid ikosahedral. Dimensi masing-masing nukleokapsid dan partikel envelope adalah 110 dan 180 nm. capsid yang terdiri dari 162 capsomeres: 150 dengan enam kali lipat dengan lima kali lipat dan 12 sumbu simetri.(9)

2.2.2 Klasifikasi virus

Virus diklasifikasikan berdasarkan kriteria morfologi dan biokimia, yaitu berdasarkan genome, bentuk capsid, ada tidaknya envelope, diameter dari virion, dapat dilihat pada tabel berikut (9),(17)

Tabel 2.1 Klasifikasi virus (9)

Table 170-1 Virus Families Pathogenic for Humans

Family

Representative Viruses

Type of RNA/DNA

Lipid Envelope

RNA Viruses

Picornaviridae

Poliovirus

Coxsackievirus

Echovirus

Enterovirus

Rhinovirus

Hepatitis A virus

(+) RNA

No

Caliciviridae

Norwalk agent

Hepatitis E virus

(+) RNA

No

Togaviridae

Rubella virus

Eastern equine encephalitis virus

Western equine encephalitis virus

(+) RNA

Yes

Flaviviridae

Yellow fever virus

Dengue virus

St. Louis encephalitis virus

West Nile virus

Hepatitis C virus

Hepatitis G virus

(+) RNA

Yes

Coronaviridae

Coronavirusesa

(+) RNA

Yes

Rhabdoviridae

Rabies virus

Vesicular stomatitis virus

(–) RNA

Yes

Filoviridae

Marburg virus

Ebola virus

(–) RNA

Yes

Paramyxoviridae

Parainfluenza virus

Respiratory syncytial virus

Newcastle disease virus

Mumps virus

Rubeola (measles) virus

(–) RNA

Yes

Orthomyxoviridae

Influenza A, B, and C viruses

(–) RNA, 8 segments

Yes

Bunyaviridae

Hantavirus

California encephalitis virus

Sandfly fever virus

(–) RNA, 3 circular segments

Yes

Arenaviridae

Lymphocytic choriomeningitis virus

Lassa fever virus

South American hemorrhagic fever virus

(–) RNA, 2 circular segments

Yes

Reoviridae

Rotavirus

Reovirus

Colorado tick fever virus

ds RNA, 10–12 segments

No

Retroviridae

Human T-lymphotropic virus types I and II

Human immunodeficiency virus types 1 and 2

(+) RNA, 2 identical segments

Yes

DNA Viruses

Hepadnaviridae

Hepatitis B virus

ds DNA with ss portions

Yes

Parvoviridae

Parvovirus B19

ss DNA

No

Papovaviridae

Human papillomaviruses

JC virus

BK virus

ds DNA

No

Adenoviridae

Human adenoviruses

ds DNA

No

Herpesviridae

Herpes simplex virus types 1 and 2b

Varicella-zoster virusc

Epstein-Barr virusd

Cytomegaloviruse

Human herpesvirus 6

Human herpesvirus 7

Kaposi's sarcoma–associated herpesvirusf

ds DNA

Yes

Poxviridae

Variola (smallpox) virus

Orf virus

Molluscum contagiosum virus

ds DNA

Yes

2.2.3 Replikasi virus

Replikasi virus terdiri dari beberapa fase, yaitu adsorption dari virus terhadap reseptor spesifik pada permukaan sel, penetrasi virus ke intraseluler dan virus melepaskan asam nukleat ke intraseluluer (uncoating), proliferasi komponen virus, virus mengkode sintesis protein capsid dan noncapsid, replikasi asam nukleat virus dan enzim seluler, assembly dari asam nukleat yang mengalami replikasi dan protein capsid yang baru, pelepasan progeny virus pada sel.

Gambar 2.4 Replikasi virus

2.2.4 Respon Sel Host terhadap Infeksi Virus

Respon sel host terhadap infeksi virus bermacam-macam tergantung virus apa yang menjadi penyebab. Beberapa reaksi sel host terhadap infeksi virus, diantaranya adalah cytocidal infection (infeksi sitosidal), Replikasi virus dapat menginisiasi proses pada sel yaitu sitolisis atau perubahan sel meliputi morfologi, fungsi, dan antigenicity. Perubahan pada sel dapat disebabkan oleh virus mengambil alih sintesis makromolekul sel, akumulasi partikel dan protein virus, modifikasi dan terganggunya struktur sel. Mekanisme virus dalam membuat sel lisis : (1) Replikasi virus dan akumulasi komponen virus dan progeny pada sel, menganggu struktur dan fungsi sel, jika menganggu lisosom, sel akan melakukan autolysis; (2) Ekspresi antigen virus pada permukaan sel dan menganggu sitoskeleton, sel dan sel berinteraksi dan perubahan pada morfologi seluler yang menjadi sitolisis. Selain cytocidal infection, respon lainnya adalah noncytocidal infection virus tidak mennghancukan sel, tapi sel dihancurkan melalui reaksi imunologi sekunder; infeksi laten, genom viral ada di dalam sel dan tidak ada penghancuran sel; transformasi tumor, sel yang terinfeksi virus diubah menjadi sel kanker oleh virus tersebut.

2.2.5. Pathogenesis virus

Mekanisme patologi penyakit virus adalah sebagai berikut perlekatan virus pada port d’ entrée, replikasi local, penyebaran ke target organ, penyebaran ke organ lain.

Sedangkan faktor yang mempengaruhi mekanisme pathogenesis virus terhadap sel diantaranya, masuknya virus ke dalam jaringan, kerentanan sel terhadap multiplikasi virus, dan kerentanan virus terhadap host.

2.2.5.1 Patogenesis seluler

Virus akan menginfeksi sel yang kemudian membuat sel yang terinfeksi tersebut mengalami kerusakan atau kematian. Kerusakan dan kematian sel secara langsung disebabkan oleh (1) penyimpangan energi sel (2) sintesis makomolekular sel terhenti (3) kompetisi mRNA virus terhadap ribosom (4) kompetisi viral promoter dan transcriptional enhancers pada faktor yang mempengaruhi transkripsi sel yaitu RNA polymerase, inhibisi pertahanan dengan interferon. Sedangkan secara tidak langsung penyebab kerusakan sel adalah genome virus, induksi mutasi genome host, inflamasi, dan respon imun host.(17),(18),(22),(32),(39)

Menurut (25), virus dapat menyebabkan cedera pada sel melalui beberapa mekanisme. diantaranya adalah (1) cytopathic effect, yaitu perubahan degenerative pada suatu sel yang berhubungan dengan infeksi virus (2) mengihibisi sintesis RNA dan protein host yang akan mengakibatkan integritas membrane terganggu, leakage enzim dari lisosom, degradasi sitoplasmik, (3) Pembentukan syncticium oleh envelope virus, (4) infeksi virus dapat menginduksi apoptosis.(25)

2.2.6 Reaksi pertahanan tubuh terhadap infeksi virus

Sebagian besar infeksi virus dibatasi dengan reaksi pertahanan tubuh baik dengan antigen non spesifik dan spesifik. Reaksi pertahanan tubuh yang spesifik lebih cepat bekerja daripada yang spesifik, sebagian memang selalu ada dan selalu di tempat yang sama(barrier anatomis, inhibitor non spesifik, dan sel fagosit) dan sisanya di rangsang oleh proses infeksi(demam, inflamasi dan interferon).(17),(18),(23),(39)

Barrier anatomi terletak di permukaan bagian tubuh (kulit dan mukosa) atau diantara bagian tubuh (sel endotelial dan membran basalis). Inhibitor nonspesifik yaitu cairan tubuh dan jaringan yang akan secara langsung menginaktivasi virus. Pada proses fagositosis sel yang berperan adalah leukosit dan macrofag yang akan menginaktivasi virus, virus yang persisten atau multiplikasi virus. Demam menghambat replikasi virus karena meningkatnya suhu tubuh. Saat terjadi infeksi virus, demam dapat terjadi karena zat pirogen endogen seperti interleukin 1 dan 6 , interferon, prostaglandin dan tumor necrosis factor Inflammasi mengahmbat replikasi virus melalui peningkatan temperatur lokal, penurunan tekanan oksigen, perubahan metabolic dan produksi asam. Interferon mengikat untuk sel dan mendorong sel tersebut untuk memblokir berbagai tahap replikasi virus. Interferon juga (1) menghambat pertumbuhan beberapa sel tumor normal dan dan parasit intraseluler, seperti rickettsiae dan protozoa; (2) memodulasi respon imun, dan (3) mempengaruhi diferensiasi sel. Terdapat tiga jenis utama interferon, alfa, beta, dan gamma interferon. Alpha interferon diproduksi terutama oleh leukosit tertentu (sel dendritik, makrofag dan sel B), interferon beta oleh sel epitel dan fibroblas, dan interferon gamma oleh sel T dan Natural Killer cells. Dua jenis interferon lainnya terkait dengan interferon alfa. Omega interferons berbagi tentang identitas tujuh puluh persen dengan interferon alfa.(17),(18),(23),(39)

2.2.7 Respon imun tubuh terhadap infeksi virus

Kekebalan terhadap infeksi virus disebabkan oleh berbagai mekanisme spesifik dan nonspesifik. Aktivasi fungsi kekebalan yang berbeda dan jangka waktu dan besarnya respon imun tergantung pada bagaimana virus berinteraksi dengan sel host pada apakah itu adalah cytolytic, steady-state, laten, dan / atau infeksi terintegrasi) dan bagaimana virus menyebar (oleh lokal, primer hematogen, hematogen sekunder, dan / atau melalui sistem saraf). Oleh karena itu, antigen virus yang mungkin berada di berbagai bagian tubuh tergantung pada rute penyebaran dan fase infeksi. Lokal infeksi di permukaan seperti mukosa dapat menimbulkan respon imun lokal selular dan humoral (IgA), namun tidak selalu kekebalan sistemik. Host memiliki beberapa fungsi pertahanan kekebalan yang dapat menghilangkan virus dan / atau penyakit virus. (9),(17)

Pada imunitas humoral, yang terjadi virus dan / atau sel yang terinfeksi virus dapat merangsang limfosit B untuk menghasilkan antibodi (khusus untuk antigen virus) Antibodi netralisasi paling efektif ketika virus terdapat di serum) atau pada saluran gastrointestinal dan saluran pernapasan). IgG, IgM, IgA dan semuanya telah ditunjukkan untuk mengerahkan kegiatan antiviral. Antibodi dapat menetralkan virus dengan: 1) memblokir virus interaksi sel-host atau 2) mengenali antigen virus pada sel yang terinfeksi virus yang dapat menyebabkan sel sitotoksik antibodi-dependent (ADCC) atau lisis melalui kompleme. Antibodi IgG bertanggung jawab untuk kegiatan antiviral yang paling dalam serum, sedangkan IgA adalah antibodi yang paling penting ketika virus menginfeksi permukaan mukosa. (9),(17)

Imunitas seluler mengarah (1) pengenalan dan / atau membunuh virus dan sel yang terinfeksi virus oleh leukosit dan (2) produksi sitokin oleh sel-sel ini yang dirangsang oleh virus atau sel yang terinfeksi virus. T limfosit sitotoksik, Natural killer cells (NK) dan makrofag antivirus dapat mengenali dan membunuh sel yang terinfeksi virus. T Helper dapat mengenali sel sel yang terinfeksi virus dan menghasilkan sejumlah sitokin penting. Sitokin diproduksi oleh monosit (monokines), sel T, dan sel NK (limfokin) memainkan peran penting dalam mengatur fungsi kekebalan dan mengembangkan fungsi kekebalan antivirus.(9),(17)

Penyakit yang berhubungan dengan respon imun dapat terjadi pada infeksi virus tertentu di mana antigen virus dan hipersensitivitas imun yang tidak terkendali bertahan untuk jangka waktu lama. Penyakit ini dapat dimediasi oleh humoral dan dimediasi oleh sel. sindrom Immune-kompleks dapat dimediasi oleh virus / virus kompleks antigen antibodi. sel T (sitotoksik dan helper) juga bisa memediasi cedera immunopathologic melalui sejumlah mekanisme. Immunopatologi dapat terjadi pada jaringan/ kerusakan organ tubuh melalui sel T sitotoksik, induksi melalui sitokin inflamasi, antibody dan komplemen, kompleks antigen antibodi. (9),(17)

Awalnya, respon nonspesifik (inhibisi nonspesifik, aktivitas NK cell, dan interferon) menghambat multiplikasi virus selama fase akut infeksi virus. Kemudian imun spesifik (humoral dan seluler) merespon untuk membantu menghilangkan fungsi virus pada akhir fase akut, dan selanjutnya untuk menjaga pertahanan khusus untuk reinfeksi. (9),(17)

2.3 Cedera Sel (7),(9),(18),(23)

Cedera sel tampaknya merupakan tanda umum di hampir semua penyakit. Cedera didefinisikan sebagai perubahan dalam struktur sel atau fungsi yang dihasilkan dari beberapa stres yang melebihi kemampuan sel untuk kompensasi melalui mekanisme fisiologis normal adaptif.

Sel biasanya merespon keadaan stres dengan dua cara, pertama, adaptasi - dengan mengubah struktur dan / atau proses biokimia untuk mencapai keadaan "stabil yang baru" dan mempertahankan fungsi fisiologis yang mendekati normal (homeostasis). Sebagai contoh, paparan sinar matahari menyebabkan dibentuknya melanosit lebih banyak di kulit untuk mensintesis melanin lebih banyak untuk melindungi sel dari radiasi UV yang berpotensi merugikan. Kedua, cedera jika sel tidak cukup beradaptasi, fungsi sel mungkin terganggu, dan sel dikatakan terluka. Misalnya paparan radiasi sinar matahari dapat menyebabkan "sunburn" - cedera epidermis. Jika sel dalam keadaan luka kemudian dapat memulihkan fungsi-fungsi normal sel itu sendiri, cedera dikatakan reversibel. Sedangkan jika sel mengalami cedera yang cukup parah, namun, titik "kembali tidak" tercapai, sel akan mati dan cedera sel ini dikatakan ireversibel.

Gambar 2.5. Bagan Respon sel terhadap stress (18)

Bagaimana sel merespon terhadap stres tergantung pada berat dan durasi eksposur terhadap stres (intensitas dosis). Sebagai contoh, jika suplai darah jantung koroner terganggu untuk hanya 1-2 menit, dapat menyebabkan kematian jaringan jantung fungsional (infark miokard) dan kerentanan yang dimiliki sel jenis tertentu dari sel untuk stres yang diberikan. Beberapa sel lebih sensitif terhadap stres dibandingkan sel lainnya. Misalnya, hepatosit dan sel otot rangka dapat mentolerir beberapa jam dengan gangguan aliran darah. Neuron dan miokardium, sebaliknya, hanya bisa mentolerir penguranag aliran darah untuk waktu yang singkat tanpa kerusakan ireversibel. Secara umum, sel yang lebih khusus adalah, semakin rentan terhadap cedera.

2.3.1 Target Molekul Cedera Seluler

Sel yang mengalami cedera berhubungan dengan kerusakan pada molekul struktural dan fungsional sel. Bagian dan proses yang rentan terhadap stress adalah (1) membran sel, (2) metabolisme energi, (3) sintesis protein, dan (4) gen. Karena banyak dari sistem biokimia sel ini tergantung, cedera di satu tempat biasanya menyebabkan cedera sekunder untuk proses selular lainnya. Integritas membran sel - lipid membran selektif permeabel sangat penting untuk menjaga lingkungan internal sel. Dengan mengatur molekul apa saja yang memasuki dan keluar sel, membran plasma menjaga sel dalam keseimbangan osmotik dengan cairan ekstraselular. Energi protein tergantung pada "pump" yang berada pada membran plasma yang menentukan perbedaan konsentrasi ion dan muatan listrik antara bagian dalam dan di luar sel (potensial istirahat membran). Potensi membran istirahat sangat penting untuk fungsi syaraf dan otot. Fungsi organel intraseluler seperti mitokondria, lisosom, retikulum endoplasma dan juga tergantung pada integritas membran lipid.

Membran sel dapat terganggu karena degradasi fosfolipid - komponen utama molekul biologis membran. Kerusakan pada membran plasma meningkatkan permeabilitas sel terhadap natrium dan air. Hal ini menyebabkan sel membengkak, dan bahkan bisa menyebabkan gangguan sel (lisis). Kalium dapat bocor keluar dari sel yang mempengaruhi kemampuan untuk mempertahankan potensial istirahat membran. Cedera pada membran mitokondria membatasi mengganggu metabolism energi. Cedera pada lisosom melepaskan enzim hidrolitik ke sitoplasma untuk protein pencernaan selular. Kerusakan pada retikulum endoplasma mengganggu sintesis protein dan transport intraseluler dari senyawa biologis penting.

Gambar 2.6 Membran plasma pada sel (18)

Peranan Kalsium - Sel juga menggunakan energi yang bergantung pada membran "pump" untuk menjaga konsentrasi ion kalsium intraseluler tidak terlalu rendah. Jika membran sel terluka, ion kalsium dapat berpindah dari cairan ekstraselular, dan dari tempat penyimpanan intraseluler, ke dalam sitoplasma. Konsekuensi dari kalsium sitosol meningkat adalah aktivasi enzim protein kinase. Ini mengarah pada aktivasi enzim lain seperti phospholipases, ATPase, protease, dan endonuklease yang menyerang dan memecah komponen penting dari sel (lipid membran, ATP, protein cytoskeletal, DNA).

Respirasi aerobik dan Produksi ATP - Sel memerlukan pasokan energi yang konstan, terutama dalam bentuk ATP, untuk metabolisme dan reaksi biosintetik. Hipoksia atau gangguan fungsi mitokondria, mengganggu kemampuan sel untuk menggunakan oksigen untuk menghasilkan ATP dalam jumlah yang cukup. Hal ini, merusak kemampuan sel untuk memanfaatkan nutrisi untuk mensintesis protein struktural dan fungsional diperlukan untuk menjaga sel. Deplesi ATP juga menggeser metabolisme energi terhadap glikolisis anaerobik. Selain menjadi kurang efisien dalam hal produksi energi, glikolisis juga disertai dengan akumulasi fosfat anorganik dan asam laktat yang akan menurunkan pH dalam sel. Proses asidosis akan mengganggu fungsi enzim dan dapat merusak DNA inti.

Peranan Oksigen yang mencetuskan radikal bebas (Reactive Oxygen Species) - Meskipun oksigen sangat penting untuk metabolisme energi normal, oksigen juga memainkan peranan khusus dalam cedera sel. Ketika mitokondria menghasilkan energi dengan mengurangi oksigen molekul air, sejumlah kecil mengurangi bentuk sebagian oksigen (superoksida, hidrogen peroksida, dan radikal hydroxyl) yang dihasilkan dalam proses tersebut . "Radikal bebas" adalah molekul berumur pendek yang mengandung elektron tidak berpasangan dalam orbital luar - sebuah elektron yang tidak berkontribusi terhadap ikatan intramolekul normal, "ikatan kimia bebas" yang tidak stabil dan sangat reaktif. Radikal bebas umumnya merupakan produk sementara reaksi oksidasi-reduksi atau terjadi ketika ikatan kovalen rusak dan satu elektron dari pasangan masing-masing tetap dengan setiap atom. Meskipun radikal bebas memainkan peranan fisiologis penting dalam reaksi oksidasi-reduksi intraseluler dan membunuh bakteri fungsi sel darah putih, radikal bebas juga dapat berinteraksi dengan molekul biologis penting - menghapus elektron atom hidrogen atau ikatan kovalen dan mengganggu. Untungnya, sel biasanya hanya menghasilkan jumlah yang sangat kecil dari oksigen yang mencetuskan radikal bebas, dan merupakan (anti-oksidan).

Namun, ketika sel-sel yang terluka, sejumlah besar radikal bebas dapat mengumpulkan - dengan cepat depleting anti-oksidan - dan memungkinkan radikal bebas bereaksi dengan komponen biokimia sel. Radikal bebas dapat menyerang ikatan ganda fosfolipid tak jenuh di membran sel yang akhirnya mendegradasi integritas struktural membran sel. Radikal bebas juga merusak fungsi enzim dengan menyebabkan fragmentasi rantai polipeptida atau-silang dari sulfhidril (-SH) grup di protein.

Protein Fungsional dan Struktural - denaturasi enzim selular atau protein struktural parah dapat mengganggu fungsi selular. Hampir semua proses seluler, yang tergantung pada enzim - protein katalis yang memfasilitasi reaksi biokimia di dalam sel. Tanpa enzim, sintesis dan metabolisme akan terjadi reaksi yang lebih lambat untuk menjadi lebih berguna untuk sel. Kerusakan protein struktural dapat merusak sistem transportasi intraseluler sel dan mengganggu protein sitoskeleton mendukung sel. Pengaturan Genetik - Kerusakan DNA sel mengganggu replikasi sel, dan merusak sintesis protein struktural dan fungsional penting. Hal yang mungkin merupakan faktor utama dalam patogenesis cedera sel ireversibel.

Gambar 2.7. Oksigen dan Radikal Bebas (18)

2.3.2 Penyakit yang berhubungan dengan memproduksi stres selular (patologis Stimuli).

Hipoksia - pengambilan oksigen jaringan adalah salah satu mekanisme untuk cedera selular. Hipoksia dapat disebabkan oleh suplai darah terganggu (iskemia), oksigenasi yang kurang dari darah karena penyakit paru atau hypoventilasi, ketidakmampuan jantung untuk memompa darah secara memadai (gagal jantung), atau gangguan oksigen pada darah (anemia, keracunan karbon monoksida, dll). Seperti disebutkan di atas, hipoksia memakai ATP seluler dan menghasilkan radikal bebas dari oksigen.

Cedera Kimia - Sejumlah besar obat dan agen kimia lingkungan dapat menyebabkan cedera sel, termasuk senyawa anorganik, ion, dan molekul organik - termasuk produk dari metabolisme normal dan racun dihasilkan oleh mikroorganisme.

Agen fisik - Berbagai macam bentuk cedera fisik dapat membahayakan sel dan jaringan, meliputi: (1) cedera mekanikal (patah tulang, luka, pendarahan). (2) keadaan yang telalu panas atau dingin (luka bakar, panas stroke, kelelahan panas, radang dingin, hipotermia). (3) Ionisasi atau radiasi - (x-ray, unsur radioaktif, radiasi ultraviolet). (4) Electric shock. (5) Mendadak perubahan tekanan atmosfer (cedera ledakan, dekompresi cedera dalam penyelam). (6) trauma kebisingan.

Infeksi - cedera sel tubuh oleh patogen virus, bakteri, jamur, protozoa, atau cacing. Cara organisme patogenik menyebabkan penyakit: (1) replikasi di dalam sel host dan mengganggu integritas struktural dari sel (efek cytopathic langsung - misalnya, herpes virus), (2) menghasilkan toksin yang berbahaya untuk sel host (misalnya, Clostridia dan difteri), atau (3) memicu respons peradangan atau kekebalan yang secara tidak sengaja mencederai sel host (misalnya, demam rematik, TBC).

Respon imun - reaksi hipersensitivitas (anafilaksis, alergi), atau (autoimmun) dapat mengakibatkan peradangan akut atau kronis dan cedera sel. Supresi abnormal dari sistem kekebalan tubuh dapat meningkatkan kerentanan terhadap invasi mikroba.

Ketidakseimbangan nutrisi - Kekurangan substrat seluler normal (misalnya, kalori, protein, karbohidrat, mineral, vitamin) dapat menghasilkan masalah seperti obesitas, kekurangan gizi, anemia defisiensi besi, dan sebagainya.

2.3.3 Manifestasi Penyakit di Tingkat Seluler

2.3.3.1 Perubahan Struktural Adaptif.

Sel-sel dapat beradaptasi dengan tekanan lingkungan dengan memodifikasi ukuran / bentuk, pola pertumbuhan, dan / atau aktivitas metabolik. Dalam keadaan yang ekstrim, perubahan selular adaptif juga penanda untuk cedera dan penyakit.Berikut adalah perubahan struktural adaptif:

Atropi - Penurunan ukuran sel karena terjadi penurunan metabolisme dan penurunan sintesis protein. Sel atropik memiliki protein structural yang kurang, lebih sedikit mitokondria, dan kurangnya retikulum endoplasma. Meskipun sel atrophic telah mengurangi fungsi, mereka tidak mati. Aktivitas sel atrofi dengan penurunan metabolime membuat sel tersebut kurang rentan terhadap cedera. Ketika sel atrofi mecapai jumlah tertentu, seluruh jaringan bahkan organ juga akan mengalami atrofi. Kadang-kadang jumlah sel pada jaringan atrofi juga dapat menurun disebut sebagai involusi.

Penyebab atrofi diantaranya : (1) Penurunan beban kerja (atrofi otot karena immobilisasi). (2) Kehilangan inervasi (misalnya, otot atrofi pada pasien dengan cedera tulang belakang atau saraf perifer). (3) suplai darah berkurang (misalnya, stenosis a. ginjal dapat menyebabkan atrofi ginjal). (4) gizi yang tidak memadai (misalnya, kekurangan protein dalam diet menyebabkan atrofi otot, kekurangan vitamin B12 berhubungan dengan atrofi lambung). (5) Kehilangan rangsangan endokrin (misalnya, penurunan fungsi dari kelenjar hipofisis dapat menyebabkan atrofi kelenjar tiroid, kelenjar adrenal, ovarium, dan testis). Atrofi fisiologis dari endometrium, epitel vagina, dan payudara terjadi dengan menopause dan hilangnya rangsangan estrogen. (6) Penuaan sel berhubungan dengan atrofi selular dan involusi - terutama di jantung dan otak.

Hipertrofi - Peningkatan massa jaringan akibat peningkatan ukuran sel daripada jumlah sel. Peningkatan ukuran sel disebabkan percepatan sintesis protein dan komponen struktural lainnya dari sel.

Hipertrofi dapat disebabkan oleh: (1) Peningkatan fungsi (misalnya, meningkatkan massa otot rangka dalam menanggapi latihan; ukuran jantung meningkat sebagai respons terhadap beban kerja normal yang dikenakan oleh hipertensi kronis atau penyakit jantung katup). (2) stimulasi hormonal (misalnya, stimulasi estrogenik dari otot polos rahim selama kehamilan untuk meningkatkan ukuran rahim). Bagaimanapun, peningkatan ukuran sel akhirnya tidak lagi mampu mengkompensasi beban kerja meningkat. Hal ini mungkin terjadi karena ketidakmampuan sel untuk selamanya menyediakan oksigen dan nutrisi sebagai akibat dari peningkatan ukuran sel. Misalnya, meskipun pembesaran jantung merupakan mekanisme adaptif untuk hipertensi kronis, akhirnya miokardium mencapai batas adaptif dan tidak mampu untuk terus memberikan suplai yang cukup untuk memenuhi permintaan. Gagal jantung kemudian terjadi kemudian.

Gambar 2.8.Adaptasi sel terhadap stress (18)

Hiperplasia - Kenaikan massa jaringan karena terjadi peningkatan tingkat pembelahan sel dan proliferasi selular. Hiperplasia dapat terjadi secara fisiologis atau patologis. (1) Hiperplasia fisiologis dapat terjadi sebagai akibat dari stimulasi hormonal normal (misalnya, pembesaran payudara perempuan selama masa pubertas dan kehamilan, atau sebagai mekanisme kompensasi untuk jaringan yang terluka(misalnya, hiperplasia sel kulit selama penyembuhan oleh karena suatu abrasi). (2) Hiperplasia patologis adalah hasil dari stimulus berbahaya (misalnya, kapalan di tangan seorang buruh), atau stimulasi hormon yang berlebihan (misalnya, tiroid dan hipertensi, pembesaran prostat yang berhubungan dengan paparan androgen). Hiperplasia dan hipertrofi erat kaitannya. Kedua proses sering terjadi bersama-sama dalam jaringan yang terluka. Keduanya adalah reversibel jika stimulus tersebut hilang. Hiperplasia patologis mungkin dapat mengarah kanker (neoplasia). Jadi perubahan hiperplastik di beberapa jaringan mungkin dianggap premalignant. Misalnya hiperplasia, kronis endometrium uterus (seperti yang terlihat dengan terapi penggantian estrogen) berhubungan dengan peningkatan risiko kanker endometrium.

Metaplasia - Perubahan reversibel dalam struktur sel dari satu sepenuhnya berbeda bentuk ke bentuk lainnya dalam menanggapi stimulus berbahaya. Metaplasia merupakan upaya oleh jaringan untuk menggantikan jenis sel rentan dengan yang lebih tahan. Misalnya, sel-sel yang melapisi trakea normal dan bronchioles yang mengeluarkan lendir, silia epitel kolumnar yang sangat sensitif terhadap bahan kimia dalam asap tembakau. Pada perokok, sel-sel ini akhirnya digantikan oleh epitel skuamosa berlapis yang lebih tahan terhadap asap. Metaplasia berpotensi reversibel. Jika stimulus abnormal hilang, sel dapat kembali kenormal. Perokok yang berhenti bisa kembali normal mengeluarkan lendir epitel bronkial. Namun, jika stimulus yang terus berlanjut, dapat berisiko menkadi ganas.

Displasia - Tidak seperti atrofi, hipertrofi, dan hiperplasia yang mungkin adaptasi fisiologis serta manifestasi penyakit, displasia (dan mungkin metaplasia) selalu dikaitkan dengan proses patologis.

2.3.3.2 Pembengkakan sel

Suatu gambaran umum dari hampir semua cedera sel. Suatu bentuk cedera reversibel terkait dengan masuknya abnormal natrium dan air ke dalam sel.

2.3.3.3 Akumulasi intraselular

Cara lain sel untuk beradaptasi terhadap cedera yang disebabkan gangguan jalur metabolisme adalah mengumpulkan dan menyimpan berbagai zat di dalam sitoplasma. Akumulasi intraselular mungkin substrat proses biosintesis atau konstituen seluler normal seperti lemak, protein, atau karbohidrat - atau pigmen seperti melanin dan bilirubin. Lipofuschin (lipid pigmen kaya berasal dari membran sel rusak) umumnya ditemukan di penuaan sel atau luka kronis pada jaringan. Zat ini memberikan jaringan-jaringan yang berwarna kuning-coklat. Akumulasi intraselular biasanya tidak berbahaya bagi sel di dalam diri sel tersebut- sel tersebut hanya penanda yang menunjukkan disfungsi seluler (misalnya, akumulasi lipid dalam hepatosit dengan penyakit hati alkoholik). Dalam beberapa kasus, bagaimanapun, akumulasi intraseluler dapat mengganggu fungsi sel dan memberikan kontribusi untuk proses penyakit (misalnya, besi yang berlebihan dan hemochromatosis, asam urat dan asam urat, amiloid beta dan penyakit Alzheimer).

2.3.3.4 Kalsifikasi

Cedera dan kematian sel dapat menyebabkan pelepasan ion fosfat dan asam lemak intraselular ke lingkungan ekstraselular. Senyawa ini bereaksi dengan ion kalsium membentuk garam kalsium yang tidak larut diendapkan dalam jaringan. Jenis kalsifikasi sangat umum dalam aterosklerosis dan penyakit yang terkait dengan peradangan kronis. kalsifikasi abnormal juga dapat terjadi dalam kondisi yang berhubungan dengan hyperkalsiemia - kelebihan kadar kalsium dalam darah (misalnya, hiperparatiroidisme).

2.3.3.5 Kebocoran enzim

Cedera pada membran sel juga dapat dikaitkan dengan kebocoran enzim intraselular normal menjadi cairan ekstraseluler. Peningkatan kadar plasma enzim ini sering digunakan sebagai penanda tidak langsung laboratorium untuk cedera sel. Sebuah contoh umum adalah infark miokard yang berkaitan dengan peningkatan serum creatine kinase (CK) dan troponins jantung. Hepatobiliary penyakit sering disertai oleh peningkatan enzim AST, ALT, dan fosfatase alkali.

2.3.3.6 Kematian Sel: Nekrosis dan Apoptosis

Konsekuensi akhir dari cedera ireversibel adalah sel mati yang biasanya berbentuk nekrosis. Perubahan struktural yang menyertai nekrosis hasil dari dua proses:
1. Enzim pencernaan sel dengan enzim hidrolitik lysosomal (kadang-kadang disebut nekrosis pencairan)

2. Denaturasi dan pengendapan protein selular (nekrosis koagulasi).
likuifakasi nekrosis terjadi di beberapa infeksi bakteri (misalnya, Stafilokokus) dan cedera iskemik pada jaringan otak. Nekrosis koagulasi merupakan manifestasi umum dari cedera sel hipoksia (misalnya, infarka miokard).
Nekrosis disertai dengan peradangan dan cedera sekunder untuk sekitar jaringan normal.

Gambar 2.9. Nekrosis dan Apoptosis (18)

Nekrosis harus dibedakan dari apoptosis , yaitu sel mati terprogram secara genetik. Pada apoptosis, ada pembongkaran teratur protein seluler dan DNA dengan gangguan minimal pada jaringan normal. Apoptosis adalah proses fisiologis normal yang dirancang untuk menghilangkan yang tidak diinginkan, fungsional normal, atau pikun (tua dan usang) sel. Hal ini memainkan peran penting dalam embrio berkembang, tergantung pada jaringan hormon tertentu, dan penuaan. Namun, dalam beberapa kasus, mungkin apoptosis proses patologis yang disebabkan oleh cedera sel (misalnya, infeksi virus, cedera radiasi, dll).

2.4 Mekanisme Cedera Sel pada Infeksi Virus

Seperti yang dijelaskan sebelumnya, mekanisme cedera sel yang disebabkan oleh infeksi virus diantaranya (1) penyimpangan energi sel (2) sintesis makomolekular sel terhenti (3) kompetisi mRNA virus terhadap ribosom (4) kompetisi viral promoter dan transcriptional enhancers pada faktor yang mempengaruhi transkripsi sel yaitu RNA polymerase, inhibisi pertahanan dengan interferon. Sedangkan secara tidak langsung penyebab kerusakan sel adalah genome virus, induksi mutasi genome host, inflamasi, dan respon imun host.(7),(17),(18),(22), (32),(39)

2.4.1 Dengue

Demam dengue (DD) , demam berdarah dengue (DBD) dan dengue shock syndrome (DSS) disebabkan virus dengue. Virus ini termasuk group B Arthropod borne virus (Arbovirus) dan sekarang dikenal sebagai genus Flavivirus, famili Flaviviridae yang mempunyai 4 jenis serotipe, yaitu DEN-l, DEN-2, DEN-3, DEN-4. Serotipe DEN-3 merupakan serotipe yang dominan dan banyak berhubungan dengan kasus berat.

Virus Dengue ditularkan pada manusia melalui gigitan nyamuk Aedes albopictus, Aedes polynesiensis. Penularannya dapat langsung, yaitu melalui gigitan pada orang yang sedang mengalami viremia, maupun secara tidak langsung setelah melalui inkubasi dalam tubuhnya, yakni selama 8-10 hari (extrinsic incubation period). Pada anak diperlukan waktu 4-6 hari (intrinsic incubation period) sebelum menjadi sakit setelah virus masuk ke dalam tubuh. Pada nyamuk, sekali virus dapat masuk dan berkembaang biak dalam tubuhnya, maka nyamuk tersebut akan dapat menularkan virus selama hidupnya (infektif). Sedangkan pada manusia, penularan hanya dapat terjadi pada saat tubuh dalam keadaan viremia yaitu antara 5- 7 hari. (3),(9),(21),(23),(30)

Hepar merupakan salah satu target organ virus dengue. Saat hepatosit terinfeksi oleh virus dengue, virus ini akan mengganggu sintesis RNA dan protein sel, yang kemudian akan mengakibatkan cedera secara langsung pada hepatosit. Virus dengue juga dapat mengakibatkan cedera sel secara tidak langsung melalui gen virus itu sendiri, reaksi inflamasi dan respon imun host. Selain hepatosit, dengue juga menyerang sel lain, seperti sel darah merah, sel otot, sel otot jantung, ginjal dan otak. Respon imun yang terjadi pada infeksi virus dengue yang dapat menyebabkan cedera sel adalah respon imun seluler dan humoral. Reaksi pertahanan tubuh non spesifik juga dapat mengakibatkan cedera pada hepatosit.(1),(3),(21),(28),(30)

Untuk menginfeksi sel, virus dengue harus menempel pada permukaan sel host. Proses perlekatan ini tergantung dari host range dan tissue tropism. Protein envelope virus dengue merupakan protein pelekat virus. Yang kemudian diikuti dengan penetrasi, dan internalisasi terjadi dengan endositosis dan fusi secara langsung. DC-spesific ICAM-3 grabbing non integrin (DC-SIGN) digunakan oleh virus untuk masuk ke dalam monocyte derived dendritic cells; Receptor Fcγ digunakan pada infeksi sekunder untuk memasuki monosit. dan monocyte and macrophage complement receptor (CR3) memediasi IgM-dependent yang memicu replikasi flavivirus.

Beberapa virus dapat berikatan dengan heparin sulfat (HS) yang merupakan glycosaminoglycan yang terdapat pada sel. HS dapar bekerja langsung pada reseptor virus atau sebagai low-affinity virus-binding site, yang membuat virus terakumulasi sebelum dipindahkan ke high affinity receptor. HS dilaporkan, bahwa mempunyai peran dalam masuknya keempat serotype virus pada sel HepG2. Bagaimanapun, derajat internalisasi tergantung dari serotype virus dengue.

Saat ini, mekanisme yang tepat tentang interaksi (antara protein yang memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel) antara sel hepatosit dan virus dengue belum diketahui. Glucose regulated protein 78 (GRP-78) telah dilaporkan, digunakan oleh DEN-2 untuk jalan masuknya virus ke dalam HepG2 (human hepatoblastoma cell line), sedangakn DEN-1 menggunakan 37/67 high affinity laminin receptor untuk memasuki sel hati. Laminin receptor binding muncul pada interaksi yang berhubungan dengan HS.

Terjadinya infeksi pada sel oleh karena virus ditentukan oleh 2 faktor yaitu kemampuan virus dalam memasuki sel dan faktor antara sel yang memperbolehkan(permissive) virus untuk bereplikasi. Pada infeksi virus dengue, terjadi modulasi serotype dan strain virus dan tipe sel yang memperbolehkan virus masuk ke dalam sel. Sel HepG2 menunjukkan pengaruhnya terhadap fisiologi sel, dimana sel pada fase G2 pada siklus sel memiliki kerentanan yang lebih tinggi terhadap infeksi dan tingkat produksi virus yang lebih tinggi dalam setiap sel.

Masih dalam penelitian, ikatan sel HepG2 dengan DEN-1 dan DEN-2, ditemukan non saturable, yang berhubungan dengan Huh7 cells. Ini menunjukkan terdapat tingkat kerjasama antara ikatan virus dengue dengan sel hati. Ikatan ini akan memfasilitasi ikatan partikel virus lainnya, sehingga memudahkan partikel yang berperan untuk diikat. Proses ini juga disertai dengan perubahan pada ikatan molekul permukaan sel.

Setelah virus dengue berhasil memasuki sel hati dan bereplikasi di dalam sel hati, dengan demikian sintesis protein sel akan terganggu dan sel tidak menjadi utuh lagi atau sel ,dalam hal ini, mengalami cedera.

Pada infeksi dengue, dapat terjadi apoptosis pada hati baik secara in vivo maupun in vitro. Councilman bodies merupakan sel hati dimana telah terjadi apoptosis. Aktivasi faktor transkripsi NF-KB berperan dalam proses apoptosis.

Beberapa mekanisme dapat terjadi pada induksi apoptosis sel oleh virus dengue, yaitu cytopathic effect (CPE) terhadap virus, disfungsi mitokondrial karena hipoksia dan pengaruh respon imun humoral dan seluler pada hati. Peningkatan level stress reticulum endoplasmic merupakan salah satu faktor yang menginduksi apoptosis. Baru-baru ini, diketahui virus dengue menginduksi ekspresi TRAIL (tumor necrosis factor-relates apoptosis-inducing ligand). Infeksi DEN-2 telah diketahui merupakan penyebab dari aktivasi promoter TRAIL, dimana inhibitor proteosome dan antibody TRAIL dapat menghambat DEN-2 yang menginduksi apoptosis. Bagaimanapun proses apoptosis terjadi, akhirnya akan mengarah pada cedera sel, yang pada kasus ini adalah hepatosit.

Mekanisme immunopatologi

Respon imun host terhadap infeksi dengue dapat berupa bawaan (innate) dan adaptive. Respon imun innate terpicu secara cepat dan berperan sebagai barisan pertama sampai respon imun adaptif spesifik terbentuk dan berperan dalam melawan infeksi virus ini.

Pada infeksi pertama terjadi antibodi yang memiliki aktifitas netralisasi yang mengenali protein E dan monoclonal antibodi terhadap NS1, Pre M dan NS3 dari virus penyebab infeksi akibatnya terjadi lisis sel yang telah terinfeksi virus tersebut melalui aktifitas netralisasi atau aktifasi komplemen. Akhirnya banyak virus dilenyapkan dan penderita mengalami penyembuhan, selanjutnya terjadilah kekebalan seumur hidup terhadap serotip virus yang sama tersebut, tetapi apabila terjadi antibodi yang non-netralisasi yang memiliki sifat memacu replikasi virus dan keadaan penderita menjadi parah; hal ini terjadi apabila epitop virus yang masuk tidak sesuai dengan antibodi yang tersedia di hospes.

Antibody dependent enhancement (ADE) menjelaskan infeksi sekunder dengan serotype virus dengue yang heterolog dapat secara signifikan meningkatkan resiko terjadinya DSS/DHF. Selama infeksi dengue sekunder, antibody non-neutralizing membentuk kompleks dengan virus. Hipotesis virulensi virus berdasarkan pengamatan bahwa beberapa virus dengue mempunyai potensial epidemic yang lebih besar. Strain virulensi ini berreplikasi lebih cepat dan produksi virus lebih banyak.

Respon sel T CD4+ dan CD8+ telah diketahui mempunyai peran dalam klirens viremia dengue akut. Pada infeksi primer dengue, spesifik serotype dan serotype cross reractive memory T cells terbentuk. Pada infeksi sekunder, terhadap serotype yang berbeda, sebagian besar serotype cross reractive memory CD4+ and CD8+ T cells melawan infeksi dengan cara mengeluarkan sitokin.

Saat infeksi virus dengue, monosit, sel B, sel T dan sel mast memproduksi sitokin dalam jumlah yang banyak. Konsentrasi serum TNFα, IL-2, IL-6 dan IFN γ mencapai puncak pada 3 hari pertama, sementara IL-10, IL-5, dan IL-4 muncul kemudian. Telah diketahui bahwa respon Th-2 (IL-4, IL-5) terdapat pada DSS.DHF, dimana Th1(IFNγ) tampak melindungi sel dari infeksi yang berat.

Dengue virus-spesific CD4+ and CD8+ T cells dapat menyebabkan kerusakan pada sel dengan sitolitik secara langsung atau melalaui efek sitokin. Sitokin yang diproduksi selama respon imun berlangsung mempunyai efek yang merugikan yaitu memicu deposisi eksesif matriks extraselular.

Gagnon et al, 1999 telah mengemukakan bahwa CD4+ cytotoxic T cells (CTLs) mungkin memediasi kerusakan hati. CD4+ T cell memdiasi cytotoxic dengan 2 cara yaitu melepaskan perforin dan granenzym dari CTL yang teraktivasi atau interaksi dari ligand Fas pada sel T denga Fas yang ada pada sel target.

Saat ini, peran respon imun terhadap kerusakan sel hati belum dketahui secara jelas. Telah diketahui bahwa Tsel T spesifik dapat mengikat reseptor spesifik sel yang terinfeksi virus dengue yang kemudian menginduksi apoptosis. Ini adalah mungkin bahwa sebagian sel T yang memasuki sel hati dapat menyebabkan kerusakan sel hati dan menginduksi apoptosis sel hati. Sel T juga memproduksi sitokin dan chemokine dan menyebabkan kerusakan organ target dalam kasus ini adalah hati.

2.4.2 Virus lain

Virus lain yang dapat mengakibatkan cedera pada hepatosit diantaranya adalah virus hepatitis A,B,C, E, adenovirus, herpes virus (Epstein-Barr virus, cytomegalovirus [CMV], and herpes simplex virus), parvovirus, adenovirus, and severe acute respiratory syndrome (SARS). Mekanisme cedera sel yang terjadi pada infeksi virus di atas sama dengan virus dengue dan virus-virus lainnya, yang mungkin membedakan, adalah respon imun seluler terhadap infeksi virus ini terlihat lebih menonjol. (8),(11),(12),(14),(15),(19),(29)

BAB III

PEMBAHASAN

SGPT adalah enzim yang terdapat pada sel darah merah, otot jantung, otot skelet, ginjal dan otak. Sedangkan SGOT ditemukan pada hati. Kedua enzim ini dapat meningkat karena adanya gangguan fungsi hati, dan penanda kerusakan sel lainnya, yang salah satu penyebabnya adalah proses infeksi yang disebabkan oleh virus.

Virus adalah suatu kompleks yang terdiri dari protein dan genom RNA dan DNA. Virus tidak mempunyai struktur seluler dan proses metabolic sendiri, bereplikasi dengan memasuki sel yang hidup berdasarkan informasi genom virus itu sendiri.

Penyebab kerusakan dan kematian sel oleh infeksi virus secara langsung diantaranya(1) penyimpangan energi sel (2) sintesis makomolekular sel terhenti (3) kompetisi mRNA virus terhadap ribosom (4) kompetisi viral promoter dan transcriptional enhancers pada faktor yang mempengaruhi transkripsi sel yaitu RNA polymerase, inhibisi pertahanan dengan interferon. Sedangkan secara tidak langsung penyebab kerusakan sel adalah genome virus, induksi mutasi genome host, inflamasi, dan respon imun host.

Cedera sel dapat disebabkan oleh infeksi virus, diantaranya adalah virus dengue. Hepar merupakan salah satu target organ virus dengue. Saat hepatosit terinfeksi oleh virus dengue, virus ini akan mengganggu sintesis RNA dan protein sel, yang kemudian akan mengakibatkan cedera secara langsung pada hepatosit. Virus dengue juga dapat mengakibatkan cedera sel secara tidak langsung melalui gen virus itu sendiri, reaksi inflamasi dan respon imun host. Selain hepatosit, dengue juga menyerang sel lain, seperti sel darah merah, sel otot, sel otot jantung, ginjal dan otak Reaksi pertahanan tubuh juga ikut berperan untuk terjadinya cedera sel dan kematian sel pada infeksi virus. Saat terjadi infeksi virus, demam dapat terjadi karena zat pirogen endogen seperti interleukin 1 dan 6 , interferon, prostaglandin dan tumor necrosis factor, yang merupakan produksi dari sel T dan Natural Killer cells, sel dendritik, makrofag dan sel B. Interferon juga dapat memodulasi respon imun host terhadap virus. Respon imun yang terjadi pada infeksi virus dengue yang dapat menyebabkan cedera sel adalah respon imun seluler dan humoral. Reaksi pertahanan tubuh non spesifik juga dapat mengakibatkan cedera pada hepatosit.

Untuk menginfeksi sel, virus dengue harus menempel pada permukaan sel host. Proses perlekatan ini tergantung dari host range dan tissue tropism. Protein envelope virus dengue merupakan protein pelekat virus. Yang kemudian diikuti dengan penetrasi, dan internalisasi terjadi dengan endositosis dan fusi secara langsung. DC-spesific ICAM-3 grabbing non integrin (DC-SIGN) digunakan oleh virus untuk masuk ke dalam monocyte derived dendritic cells; Receptor Fcγ digunakan pada infeksi sekunder untuk memasuki monosit. dan monocyte and macrophage complement receptor (CR3) memediasi IgM-dependent yang memicu replikasi flavivirus.

Beberapa virus dapat berikatan dengan heparin sulfat (HS) yang merupakan glycosaminoglycan yang terdapat pada sel. HS dapar bekerja langsung pada reseptor virus atau sebagai low-affinity virus-binding site, yang membuat virus terakumulasi sebelum dipindahkan ke high affinity receptor. HS dilaporkan, bahwa mempunyai peran dalam masuknya keempat serotype virus pada sel HepG2. Bagaimanapun, derajat internalisasi tergantung dari serotype virus dengue.

Saat ini, mekanisme yang tepat tentang interaksi (antara protein yang memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel) antara sel hepatosit dan virus dengue belum diketahui. Glucose regulated protein 78 (GRP-78) telah dilaporkan, digunakan oleh DEN-2 untuk jalan masuknya virus ke dalam HepG2 (human hepatoblastoma cell line), sedangakn DEN-1 menggunakan 37/67 high affinity laminin receptor untuk memasuki sel hati. Laminin receptor binding muncul pada interaksi yang berhubungan dengan HS.

Terjadinya infeksi pada sel oleh karena virus ditentukan oleh 2 faktor yaitu kemampuan virus dalam memasuki sel dan faktor antara sel yang memperbolehkan(permissive) virus untuk bereplikasi. Pada infeksi virus dengue, terjadi modulasi serotype dan strain virus dan tipe sel yang memperbolehkan virus masuk ke dalam sel. Sel HepG2 menunjukkan pengaruhnya terhadap fisiologi sel, dimana sel pada fase G2 pada siklus sel memiliki kerentanan yang lebih tinggi terhadap infeksi dan tingkat produksi virus yang lebih tinggi dalam setiap sel.

Masih dalam penelitian, ikatan sel HepG2 dengan DEN-1 dan DEN-2, ditemukan non saturable, yang berhubungan dengan Huh7 cells. Ini menunjukkan terdapat tingkat kerjasama antara ikatan virus dengue dengan sel hati. Ikatan ini akan memfasilitasi ikatan partikel virus lainnya, sehingga memudahkan partikel yang berperan untuk diikat. Proses ini juga disertai dengan perubahan pada ikatan molekul permukaan sel.

Setelah virus dengue berhasil memasuki sel hati dan bereplikasi di dalam sel hati, dengan demikian sintesis protein sel akan terganggu dan sel tidak menjadi utuh lagi atau sel ,dalam hal ini, mengalami cedera.

Pada infeksi dengue, dapat terjadi apoptosis pada hati baik secara in vivo maupun in vitro. Councilman bodies merupakan sel hati dimana telah terjadi apoptosis. Aktivasi faktor transkripsi NF-KB berperan dalam proses apoptosis.

Beberapa mekanisme dapat terjadi pada induksi apoptosis sel oleh virus dengue, yaitu cytopathic effect (CPE) terhadap virus, disfungsi mitokondrial karena hipoksia dan pengaruh respon imun humoral dan seluler pada hati. Peningkatan level stress reticulum endoplasmic merupakan salah satu faktor yang menginduksi apoptosis. Baru-baru ini, diketahui virus dengue menginduksi ekspresi TRAIL (tumor necrosis factor-relates apoptosis-inducing ligand). Infeksi DEN-2 telah diketahui merupakan penyebab dari aktivasi promoter TRAIL, dimana inhibitor proteosome dan antibody TRAIL dapat menghambat DEN-2 yang menginduksi apoptosis. Bagaimanapun proses apoptosis terjadi, akhirnya akan mengarah pada cedera sel, yang pada kasus ini adalah hepatosit.

Respon imun host terhadap infeksi dengue dapat berupa bawaan (innate) dan adaptive. Respon imun innate terpicu secara cepat dan berperan sebagai barisan pertama sampai respon imun adaptif spesifik terbentuk dan berperan dalam melawan infeksi virus ini.

Pada infeksi pertama terjadi antibodi yang memiliki aktifitas netralisasi yang mengenali protein E dan monoclonal antibodi terhadap NS1, Pre M dan NS3 dari virus penyebab infeksi akibatnya terjadi lisis sel yang telah terinfeksi virus tersebut melalui aktifitas netralisasi atau aktifasi komplemen. Akhirnya banyak virus dilenyapkan dan penderita mengalami penyembuhan, selanjutnya terjadilah kekebalan seumur hidup terhadap serotip virus yang sama tersebut, tetapi apabila terjadi antibodi yang non-netralisasi yang memiliki sifat memacu replikasi virus dan keadaan penderita menjadi parah; hal ini terjadi apabila epitop virus yang masuk tidak sesuai dengan antibodi yang tersedia di hospes.

Antibody dependent enhancement (ADE) menjelaskan infeksi sekunder dengan serotype virus dengue yang heterolog dapat secara signifikan meningkatkan resiko terjadinya DSS/DHF. Selama infeksi dengue sekunder, antibody non-neutralizing membentuk kompleks dengan virus. Hipotesis virulensi virus berdasarkan pengamatan bahwa beberapa virus dengue mempunyai potensial epidemic yang lebih besar. Strain virulensi ini berreplikasi lebih cepat dan produksi virus lebih banyak.

Respon sel T CD4+ dan CD8+ telah diketahui mempunyai peran dalam klirens viremia dengue akut. Pada infeksi primer dengue, spesifik serotype dan serotype cross reractive memory T cells terbentuk. Pada infeksi sekunder, terhadap serotype yang berbeda, sebagian besar serotype cross reractive memory CD4+ and CD8+ T cells melawan infeksi dengan cara mengeluarkan sitokin.

Saat infeksi virus dengue, monosit, sel B, sel T dan sel mast memproduksi sitokin dalam jumlah yang banyak. Konsentrasi serum TNFα, IL-2, IL-6 dan IFN γ mencapai puncak pada 3 hari pertama, sementara IL-10, IL-5, dan IL-4 muncul kemudian. Telah diketahui bahwa respon Th-2 (IL-4, IL-5) terdapat pada DSS.DHF, dimana Th1(IFNγ) tampak melindungi sel dari infeksi yang berat.

Dengue virus-spesific CD4+ and CD8+ T cells dapat menyebabkan kerusakan pada sel dengan sitolitik secara langsung atau melalaui efek sitokin. Sitokin yang diproduksi selama respon imun berlangsung mempunyai efek yang merugikan yaitu memicu deposisi eksesif matriks extraselular.

Gagnon et al, 1999 telah mengemukakan bahwa CD4+ cytotoxic T cells (CTLs) mungkin memediasi kerusakan hati. CD4+ T cell memdiasi cytotoxic dengan 2 cara yaitu melepaskan perforin dan granenzym dari CTL yang teraktivasi atau interaksi dari ligand Fas pada sel T denga Fas yang ada pada sel target.

Saat ini, peran respon imun terhadap kerusakan sel hati belum dketahui secara jelas. Telah diketahui bahwa Tsel T spesifik dapat mengikat reseptor spesifik sel yang terinfeksi virus dengue yang kemudian menginduksi apoptosis. Ini adalah mungkin bahwa sebagian sel T yang memasuki sel hati dapat menyebabkan kerusakan sel hati dan menginduksi apoptosis sel hati. Sel T juga memproduksi sitokin dan chemokine dan menyebabkan kerusakan organ target dalam kasus ini adalah hati.

Virus lain yang dapat mengakibatkan cedera pada hepatosit diantaranya adalah virus hepatitis A, B, C, E, adenovirus, herpes virus (Epstein-Barr virus, cytomegalovirus [CMV], and herpes simplex virus), parvovirus, adenovirus, and severe acute respiratory syndrome (SARS). Mekanisme cedera sel yang terjadi pada infeksi virus di atas sama dengan virus dengue dan virus-virus lainnya, yang mungkin membedakan, adalah respon imun seluler terhadap infeksi virus ini terlihat lebih menonjol.

Pada cedera sel, timbul proses-proses yang dapat memberikan manifestasi penyakit pada tingkat seluler. Salah satu manifestasi penyakit pada tingkat seluler adalah adalah kebocoran enzim. Enzim yang dihasilkan oleh hepatosit yaitu Alanine Aminotransferase (ALT) atau Serum Glutamic Pyruvic Transaminase (SGPT), dan Aspartate Aminotransferase (AST) atau Serum Glutamic Oksaloasetat Transaminase (SGOT) akan mengalami kebocoran dan akan keluar dari hepatosit dan ikut dalam sirkulasi sitemik, dimana di sirkulasi sitemik ditemukan peningkatan kadar enzim tersebut disebabkan oleh cedera sel. Dengan kata lain peningkatan enzim tersebut dapat menjadi sebuah tanda yang menunjukkan adanya cedera pada hepatosit yang disebabkan oleh infeksi virus.(4),(10),(13),(26),(27),(31)

BAB IV

KESIMPULAN

Peningkatan enzim hepar yaitu Alanine Aminotransferase (ALT) atau Serum Glutamic Pyruvic Transaminase (SGPT), dan Aspartate Aminotransferase (AST) atau Serum Glutamic Oksaloasetat Transaminase (SGOT), disebabkan adanya kebocoran enzim yang merupakan salah satu manifestasi penyakit dari cedera hepatosit (dan sel-sel lain yang menghasilkan SGPT) oleh infeksi virus yang disebabkan baik secara langsung melalui (1) penyimpangan energi sel (2) sintesis makomolekular sel terhenti (3) kompetisi mRNA virus terhadap ribosom (4) kompetisi viral promoter dan transcriptional enhancers pada faktor yang mempengaruhi transkripsi sel yaitu RNA polymerase, inhibisi pertahanan dengan interferon, dan secara tidak langsung penyebab kerusakan sel adalah genome virus, induksi mutasi genome host, inflamasi, dan respon imun host, oleh infeksi virus baik dengue maupun virus lainnya.

SUDAH COCOK ??? (note= gambar dan bagan sulit di upload jadi gak muncul, tapi difilenya ada)

BUTUH DAFTAR PUSTAKANYA ??

Hubungi SMS SAJA 02291339839

(Jangan berpikiran macam2 dulu dok,he2.. Saya gak jualan kok. . . SMS aja dulu. . .)

Salam TS

Dr Mantap

1 komentar:

  1. bagaimana dengan penurunan kadar SGPT/ALT ? apa penyebabnya ?

    BalasHapus