Minggu, 18 Juli 2010

Ca Of Unknown Origin

BAGIAN ILMU PENYAKIT ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN

2005


KARSINOMA YANG TIDAK DIKETAHUI ASALNYA


Sebanyak 3% secara histologis letak asal sebuah karsinoma tidak dapat diidentifikasi.

Definisi dari karsinoma yang tidak diketahui asalnya selalu berubah dari satu penelitian ke penelitian lain; namun, untuk menentukannya harus dilakukan biopsi tumor dan melalui pemeriksaan fisik yang lengkap dimana mencakup pemeriksaan kepala dan leher, rektal, pelvis, dan payudara; foto rontgent thorax; pemeriksaan darah lengkap; urinalisis; dan pemeriksaan feces untuk melihat kemungkinan adanya darah. Bila semua hasil pemeriksaan tidak dapat menunjukkan dimana lesi primer dan hasil biopsi tidak konsisten dengan tumor primer pada letak dilakukannya biopsi, perlu dipikirkan adanya sebuah karsinoma yang tidak diketahui asalnya. Kebanyakan dari karsinoma ini adalah adenokarsinoma atau undifferentiated tumor; kadang-kadang sering juga, karsinoma sel squamos, melanoma, sarcoma, dan tumor neuroendokrin dapat juga terjadi dengan letak asal primernya yang tidak dapat ditentukan. Sekitar 15 – 25% penderita letak asal primernya tidak dapat diidentifikasi walau setelah dilakukan pemeriksaan postmortem.

A. DEFINISI

Gejala atau tanda pertama adanya kanker sering kali dikaitkan dengan ditemukannya metastase ke daerah viseral atau ke nodus limphatik. Pada kebanyakan penderita, pemeriksaan klinik rutin dengan pemeriksaan riwayat penyakit yang komprehensif, pemeriksaan fisik lengkap, hitung jenis darah, pemeriksaan secara kimiawi, dan pemeriksaan radiologi yang sesuai dengan gejala atau tanda spesifik dapat mengindentifikasi tumor primer. Penderita yang setelah dilakukan pemeriksaan klinik lengkap, tumor primer tidak dapat ditemukan, dapat dikatakan menderita kanker yang tidak diketahui asalnya. Hanya sedikit penderita tersebut bila dilakukan pemeriksaan klinik dan patologis lanjutan dapat menemukan lokasi tumor primernya, dan sekitar 80% penderita tidak dapat diidentifikasi tumor primernya selama dilakukan pemeriksaan klinik.

Karsinoma yang tidak diketahui asalnya (Carcinoma of unknown primary (CUP)) di definisikan sebagai ditemukan satu atau lebih metastasis tumor pada pemeriksaan rutin, termasuk pemeriksaan riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik lengkap, pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan urine, foto rontgen thorax, dan pemeriksaan histologis, gagal untuk mengidentifikasi lokasi asal tumor primernya. Dengan kata lain, CUP adalah ditemukannya sel keganasan (kanker) disuatu tempat dalam tubuh, tapi tempat pertama kali tumor ini berkembang (lokasi tumor primer) tidak dapat ditemukan. Keadaan ini terjadi pada sekitar 2 – 4% dari penderita kanker.

CUP dapat digambarkan sebagai kelompok dari bermacam-macam tipe kanker yang kesemuanya dapat dikenali berdasarkan lokasinya atau tempat dalam tubuh dimana kanker ini telah menyebar (bermetastase) dari bagian lain tubuh. Sebuah kanker dapat dikatakan sebagai CUP bila tidak dapat menentukannya berdasarkan hasil pemeriksaan darimana kanker itu mulai tumbuh. Karena seluruh penyakit ini tidak serupa, kemungkinan untuk kembali sembuh dan pemilihan terapinya mungkin berbeda untuk masing-masing penderita.

Pola bagaimana CUP ini bisa menyebar dapat memberikan informasi yang membantu dalam menentukan dimana awal mulanya tumor itu berasal. Sebagai contoh, metastase paru-paru umumnya sering terjadi pada kanker yang berasal dibawah diafragma. Kebanyakan penelitian besar menunjukkan bahwa CUP sering diawali dalam paru-paru atau pankreas. Mungkin juga dapat berawal dalam kolon, rektum, payudara atau prostat.

Hal penting dalam usaha untuk menentukan dimana kanker itu berawal adalah dengan melihat bagaimana bentuk selnya dengan bantuan mikroskop (Histologi).

B. ETIOLOGI, INSIDENSI, DAN EPIDEMIOLOGI

ETIOLOGI

Pada penderita dengan kanker primernya yang tetap tidak dapat ditemukan, letak primernya diperkirakan kecil atau setidaknya mengalami kemunduran secara spontan. Penelitian melalui autopsi sebelum adanya pemeriksaan CT scan atau MRI mendapatkan pada 85% penderita yang tidak dapat diidentifikasikan tumornya memiliki tumor primer yang berukuran kecil, biasanya di pankreas, paru-paru, dan di gastrointestinal; dengan penggunaan CT scan dan MRI didapatkan pada 50 – 70% penderita.

INSIDENSI DAN EPIDEMIOLOGI

Sekitar 3% dari seluruh penderita kanker yang bermetastase tidak diketahui darimana asalnya, sekitar 50,000 sampai 60,000 kasus pertahun di Amerika Serikat. Di Amerika keadaan ini mencakup 5 – 15% dari semua keganasan.

Mortalitas dan morbiditasnya, secara keseluruhan angka kemampuan bertahan hidup 5 tahun (5-years survival rate) kurang dari 10%. Kebanyakan prognosisnya buruk, dengan rata-rata bertahan hidup 5 – 6 bulan.

Frekuansi terjadinya CUP sama besar pada pria dan wanita dengan rasio kejadian CUP pada pria dan wanita 1 : 1, namun demikian terkadang CUP ini sedikit lebih sering terjadi pada pria dibanding wanita. Ini dimungkinkan terjadi karena fakta bahwa pria lebih sering terkena kanker dari wanita.

Insiden tertinggi terjadinya CUP pada usia dekade enam kehidupan, sekitar usia 59 tahun dan insidensinya terus meningkat sesuai dengan meningkatnya usia.

C. PERTIMBANGAN SECARA BIOLOGI

Sifat biologi dari CUP sangat unik. Pada kira-kira 25% penderita, lokasi primer dapat dibuktikan selama perjalanan penyakitnya; pada sekitar 57% penderita, lokasi primernya dapat didiagnosa setelah dilakukan autopsi; tapi pada hampir 20%, lokasi primernya tetap tidak dapat ditemukan walau dengan autopsi. Kanker seperti CUP seringnya terlihat dengan pola penyebaran metastase yang tidak seperti biasanya (contoh: pada kanker pankreas dengan metastase tulang). Fakta bahwa banyak tumor besar muncul pada daerah yang jauh dari lokasi asal yang seharusnya sesuai dengan genetik lesi yang agresif. Pada penelitian mikrosatelit DNA memperlihatkan pola genetik yang muncul pada metastase nodus lympatikus servikal dapat ditemukan serupa secara morfologi yang normal pada jaringan aerodigestif. Dari data yang didasarkan pada bukti klinik bahwa metastase dapat berasal dari lesi primer yang sangat kecil.

D. MANIFESTASI KLINIK, PATHOLOGI, DAN DIAGNOSIS

MANIFESTASI KLINIK

PEMERIKSAAN RIWAYAT PENYAKIT DAN PEMERIKSAAN FISIK

Penderita CUP datang dengan bermacam-macam tanda dan keluhan penyakit, termasuk adanya fatique, kehilangan berat badan, gejala sistemik adanya rasa sakit, perdarahan abnormal, pembengkakan abdomen, massa di subkutan, dan lymphadenopathy. Begitu dipikirkan adanya CUP, tindakan selanjutnya harus secara rasional untuk mengidentifikasi lokasi primer atau untuk menentukan sub kategori metastase atau riwayat penyakit untuk menentukan terapi yang optimal. Melalui riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik diharapkan dapat menjawab petunjuk yang mengarah pada lokasi primer. Penderita harus ditanyakan apakah ada rasa sakit didaerah epigastrium, yang bila rasa sakit itu ada, dapat diperkirakan kemungkinan adanya karsinoma pankreas atau keganasan gastrointestinal lainnya. Gejala yang timbul dapat menunjukkan lokasi (contoh: adanya gejala batuk-batuk, hematochezia, hemoptisis, perubahan dalam kebiasaan berkemih, perdarahan vagina yang abnormal, gangguan pada puting susu) yang dapat secara spesifik digunakan dalam mendiagnosis. Pekerjaan yang berkaitan dengan asbes, sebagai contoh, dapat dihubungkan dengan kemungkinan terjadinya mesothelioma. Kebiasaan merokok dapat dikaitkan dengan adanya kanker paru-paru. Riwayat adanya lesi di kulit, polipektomi kolon, dilatasi dan kuretase, atau biopsi prostat harus dicari riwayat penyakitnya.

97% penderita mengaku adanya keluhan didaerah metastasis. Daerah yang sering dan umum sebagai tempat metastasis dapat terlihat pada tabel berikut ini :

Tabel 1. Daerah yang sering menunjukkan gejala

Daerah

%

Range (%)

Nodus lymphatikus

Paru – paru

Tulang

Hepar

Otak

Pleura

Kulit

Peritoneum

26

17

15

11

8

7

5

4

14 – 37

16 – 19

13 – 30

4 – 19

7 – 10

2 – 12

0 – 22

1 – 6

Tabel 2. Daerah metastasis yang sering terkena

Daerah

%

Range (%)

Nodus lymphatikus

Hepar

Tulang

Paru-paru

Pleura

Peritoneum

Otak

Kelenjar adrenal

Kulit

Sumsum tulang

41

34

29

27

11

9

6

6

4

3

20 – 42

33 – 43

29

26 – 31

11 – 12

-

6

4 – 6

-

-

Gejala non spesifik juga dapat ditemukan seperti : anorexia, kehilangan berat badan, dan fatique. Pada diagnosa, lebih dari 50% penderita (59%) memiliki daerah metastasis lebih dari dua.

· Riwayat Penyakit

Gambaran klinik dari CUP tergantung dari organ atau daerah yang terkena oleh metastase lesi tumor. Oleh karena gambarannya bermacam-macam pada masing-masing penderita. Tanda dan gejala yang timbul dapat memberikan petunjuk organ yang terkena tumor; kadang pemeriksaan lanjutan dapat menemukan asal tumor primernya. Pemeriksaan riwayat penyakit yang teliti merupakan aspek yang penting pada beberapa penderita CUP. Riwayat penyakit harus lengkap, secara sistematik dan komprehensif. Perhatian khusus diberikan pada riwayat penyakit dahulu. Adanya operasi sebelumnya perlu dicatat, dan hasil patologi terdahulu harus juga diperhatikan.

· Pemeriksaan Fisik

Seperti halnya dengan riwayat penyakit, temuan pemeriksaan fisik juga beragam pada masing-masing penderita. Pemeriksaan positif pada organ yang diperiksa dapat menjadi petunjuk dimana letak tumor primer. Semua penderita harus dilakukan pemeriksaan klinik secara lengkap, termasuk pemeriksaan payudara dan daerah pelvis pada wanita dan pemeriksaan testis dan prostat pada pria. Bila terdapat servikal lymphadenopathy dengan gambaran histologis sel squamos atau undifferentiated cell, pemeriksaan telinga, hidung dan tenggorokan perlu dilakukan walaupun tidak ada keluhan, untuk mencari asal tumor primer. Pada penderita wanita dengan lymphadenopathy inguinal dengan gambaran histologis sel squamos, pemeriksaan PAP smear dan kolpokospik seviks juga perlu dilakukan.

· Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium perlu dilakukan untuk memeriksa beberapa hal berikut ini :

· Hitung jenis darah

· Elektrolit

· Fungsi hepar dan ginjal

· Evaluasi kalsium, albumin, dan phosphat

Perlu diingat, ditemukannya kanker primer sangat berpengaruh pada waktu bertahan hidup penderita atau kualitas hidupnya jika kanker tersebut di tangani secara efektif. Oleh karenanya pemeriksaan invasif dan mahal harus digunakan secara pintar dan tepat.

Penggunaan tumor marker (penanda tumor) tidak dianjurkan pada semua penderita. Hanya pada keadaan tertentu penanda tumor ini dapat berguna dalam penanganan keganasan. Tes antigen kanker 125, digunakan hanya pada wanita dengan gangguan peritoneal adenokarsinoma CUP. Antigen prostate-spesific digunakan pada pria dengan adenokarsinoma (khususnya dengan metastase ke tulang). Beta human chorionic gonadotropin dan alpha-fetoprotein digunakan pada pria dengan keganasan undifferentiated (khususnya dengan tumor midline)

· Pemeriksaan Radiologis

Pemeriksaan pertama radiologi pada pemeriksaan foto rontgen dada. Pemeriksaan radiologisnya disesuaikan secara klinis. Daerah ini paling banyak diperdebatkan dalam penanganan CUP. Pemeriksaan CT scan dan pemeriksaan endoskopik lainnya harus dibatasi pada keadaan tertentu saja.

Pada keadaan tertentu dapat dilakukan pemeriksaan CT scan kepala dan leher dapat dilakukan pada penderita metastase karsinoma sel squamos pada nodus limfatikus servikal. Pemeriksaan CT scan pada daerah dada, abdomen, dan pelvis pada penderita baik yang poorly differentiated adenocarcinoma atau undiferentiated carcinoma: Beberapa penderita diantaranya dengan germ cell cancer dapat memberikan respon terhadap pengobatan. Pemeriksaan CT scan abdomen dan pelvis pada penderita wanita dengan abdominal adenokarsinoma dimana banyak diantaranya yang terkena karsinoma ovarium. Mammogram dapat dilakukan pada setiap penderita wanita dengan adenokarsinoma (khususnya pada tumor yang estrogen dan progesteron reseptor positif).

Pemeriksaan tulang dapat dilakukan hanya pada penderita yang mengeluh adanya gangguan rasa nyeri di tulang atau kadar kalsium yang abnormal dan alkaline phosphatase abnormal dalam serumnya.

· Pemeriksaan Lainnya

Tidak ada aturan yang mengharuskan dilakukan pemeriksaan endoskopi secara rutin. Endoskopi gastrointestinal atas dan bawah dapat dilakukan hanya untuk memeriksa adanya tanda klinik gangguan gastrointestinal atau hasil laboratorium yang abnormal. Penggunaan prosedur endoskopi pada penderita yang asimptomatis tidak ada gunanya dan biasanya tidak dapat menemukan daerah asal tumor. Panendoskopi daerah kepala dan leher harus dilakukan pada penderita dengan karsinoma sel squamos atau undifferentiated carcinoma pada nodus limfatikus cervikal.

Evaluasi secara patologi dari spesimen tumor dari biopsi sangat penting pada pemeriksaan penderita dengan CUP. Setiap usaha biopsi memerlukan spesimen dengan ukuran yang cukup baik pada biopsi untuk dilakukannya evaluasi secara patologi. Jika hasil biopsi tidak cukup baik untuk dilakukannya pemeriksaan, sebaiknya dilakukan kembali eksisi biopsi.

· Pemeriksaan Histologis

Dengan mikroskop biasa, dapat ditentukan gambaran sub kelompok tumor sebagai berikut :

· Well-differentiated dan moderate differentiated adenocarcinoma (60%).

· Karsinoma sel squamos (5%)

· Poorly differentiated adenocarcinoma atau undifferentiated carcinoma (30%)

· Poorly differentiated malignant neoplasm (5%).

Well-differentiated dan moderate differentiated adenocarcinoma merupakan tumor yang paling sering ditemukan pada spesimen biopsi, diikuti dengan poorly differentiated adenocarcinoma atau undifferentiated carcinoma, dan terakhir, karsinoma sel squamos dan poorly differentiated neoplasm.

Terkadang, penderita dapat menunjukkan gambaran histologis sarkoma atau melanoma dan oleh karenanya perlu di perlakukan dan dievaluasi secara tepat. Saat mikroskop biasa tidak dapat memberikan hasil diagnosik (contohnya pada poorly differentiated adenonocarcinama atau pada undifferentiated neoplasm), test khusus yang lebih jauh diperlukan untuk mengidentifikasi tipe tumor secara tepat, untuk menentukan asal daerah tumor primer, dan untuk menuntun pada terapi yang tepat.

Dengan menggunakan pewarnaan immunohistokimia, mikroskop elektron, serta teknik molekular dan sitogenik, terkadang gambaran histologis pasti dari lymphoma, germ cell neoplasm, melanoma, atau Hodgkin disease dapat di diagnosa.

· Pemeriksaan Patologi

Aspek yang paling penting pada penderita CUP adalah dengan dilakukannya pemeriksaan biopsi jaringan dengan menggunakan mikroskop cahaya, imunohistokimia, penelitian ultrastruktural, immunophenotyping, dan analisa biologi molekuler dan karyotipe. Pertama, biopsi yang dilakukan harus benar sehingga dapat dipakai dalam menentukan keganasan. Seorang ahli klinik harus bekerjasama dengan ahli patologi dalam mengevaluasi spesimen tumor. Rencana yang dilakukan pada pemeriksaan jaringan adalah sebagai berikut :

  • Pemeriksaan dengan menggunakan mikroskop cahaya, analisa histokimia, dan analisa immunohistokimia.
  • Pemeriksaan isolasi DNA dan RNA atau evaluasi genetik dan immunologi.
  • Analisa ultrastruktural

Pemeriksaan suspensi satu sel tumor dipakai dalam analisis sitogenik.

Jika analisa secara histologi gagal untuk memeriksa jaringan asal tumor (contoh: formasi glandula pada adenokarsinoma, psammoma bodies pada kanker ovarium dan kanker tiroid, atau gambaran spindle pada sarkoma), pemeriksaan histokimia khusus mungkin dapat sangat berguna. Sebagai contoh, ditemukannya cairan mucin berguna dalam menentukan keganasan jenis poorly differentiated adenocarcinoma. Pemeriksaan mikroskopis menunjukkan bahwa 60% dari tumor CUP adalah jenis well atau mederate differentiated adenocarcinoma, 30% jenis poorly differentiated carcinoma / adenocarcinoma dan 5% jenis poorly differentiated malignant neoplasms. Pada poorly differentiated neoplasma, penelitian immunohistokimia, sitogenik, dan biomolekuler dapat berguna dalam mengidentifikasi sarkoma, germ cell carcinoma, limphoma, keganasan neuroendokrin (termasuk melanoma), dan tumor lainnya yang dalam mendiagnosisnya disarankan untuk dilakukannya pendekatan khusus.

Dibawah ini ada beberapa pemeriksaan lanjutan yang direkomendasikan dalam menentukan lokasi tumor primer.

Tabel 3. Pemeriksaan yang direkomendasikan dengan menggunakan mikroskop.

DIAGNOSIS

PEMERIKSAAN KLINIK

PEMERIKSAAN PATOLOGIS

Adenokarsinoma

(poorly differentiated adenocarcinoma)

· CT scan thorax, abdomen

· Pria : serum PSA

· Wanita: mammogram

· Pemeriksaan radiologi/endokospi tambahan untuk mengevaluasi gejala, tanda dan nilai laboratorium yang abnormal.

· Pria : pewarnaan PSA

· Wanita: pewarnaan reseptor estrogen dan progesteron. (jika secara klinik dicurigai adanya metastase kanker payudara)

Poorly differentiated carcinoma

· CT scan thorax, abdomen

· Serum hCG, AFP

· Pemeriksaan radiologi/endokospi tambahan untuk mengevaluasi gejala, tanda dan nilai laboratorium yang abnormal.

· Pewarnaan immunoperoksida

· Pemeriksaan mikroskop elektron (jika mikroskop elektron tidak mendapat hasil)

· Analisis molekuler genetik (perlu dipikirkan pada pria muda dengan gambaran extragonadal germ cell tumor)

Squamous carcinoma nodus servikal

· Laringoskopi direk dengan biopsi nasopharinx, pharinx, hypopharinx, larynx

· Bronkoskopi fiber optik (jika laringoskopi negatif)

Squamous carcinoma nodus inguinal

· Pemeriksaan lengkap di daerah perineal (termasuk pemeriksaan pelvis)

· Anoskopi

· Cystoskopi

E. PATOFISIOLOGI

Dalam mengevaluasi CUP, ahli patologi memegang peranan yang cukup penting. Pemeriksaan spesimen secara histologis, immunohistokimia, dan jika tersedia pemeriksaan dengan mikroskopik elektron penting dalam memecahkan teka-teki dalam CUP. Pemeriksaan patologi memberikan tuntunan bagi pemeriksaan klinik yang tepat. Sama halnya dengan hubungan antara ahli patologi, onkologi dan ahli pemeriksaan klinik yang penting dalam menentukan CUP.

Pemeriksaan patologis yang cukup rumit berhubungan dengan derajat diferensiasi dari tumor. Untuk well-differentiated atau moderate differentiated tumor, diagnosis patologis adanya kanker epitel versus lymphoma, sarkoma, melanoma atau sel benih tumor sering ditemukan.

Secara patofisiologis, seluruh kanker berasal dari sel tunggal. Kemudian sel tersebut mulai berreplikasi, bentuk pertama ini secara klinik dapat dideteksi sebagai massa ditempat pertama sel tersebut tumbuh dan mungkin juga bermetastase ke organ lain. Namun demikian pada beberapa situasi, replikasi sel bermetastase ke daerah lain lebih awal dan gagal untuk tumbuh di daerah asal tumor. Ini menimbulkan kegagalan dalam mendeteksi tumor primer, sementara daerah lainnya secara klinik dapat dideteksi.

F. PROGNOSIS

Pada kebanyakan kasus, semua prognosisnya buruk. Rata-rata bertahan hidupnya kurang dari 1 tahun. Namun demikian, beberapa kelompok penderita dapat kembali sembuh dan dapat bertahan hidup lebih lama.

Secara umum, waktu bertahan hidup pada penderita dengan CUP sekitar 3 sampai 4 bulan; namun demikian pada beberapa penelitian terbaru dilaporkan durasi waktu bertahan hidup 5 sampai 12 bulan.

Kebanyakan penderita (55% sampai 85%) meninggal pada 1 tahun pertama; 5% - 10% bertahan sampai 5 tahun seperti terlihat pada tabel dibawah ini.

Tabel 4. Tabel survival rate penderita CUP

Bulan

Jumlah penderita

Survival

(95% CI%)

6

12

24

36

46

60

72

84

626

391

170

93

58

37

16

6

66%

46%

25%

18%

14%

11%

10%

6%

(63%,69%)

(42%,49%)

(22%,28%)

(15%,21%)

(11%,17%)

(9%,14%)

(7%, 13%)

(7%,12%)

Faktor yang memperburuk prognosa :

  • Laki – laki
  • Gambaran histologis adenokarsinoma
  • Banyaknya organ yang terkena
  • Terkait dengan hepar
  • Supraclavicular lymphadenopathy

Faktor yang menguntungkan dalam prognosa :

  • Nonsupraclavicular lymphadenopathy
  • Gambaran histologi neuroendokrin
  • Penelitian terbaru pada 1,000 penderita menunjukkan beberapa sub kelompok. Beberapa diantaranya terdapat pada tabel berikut ini :

Tabel 5. Median survival prognosa pada beberapa sub kelompok

Median

Survival time

40

Organ yang metastase <3

Nonadenokarsinoma

Tidak terkait hepar, tulang, adrenal, atau pleura

24

Metastase ke hepar

Histologi nonneuroendokrine

5

Metastase ke hepar

Histologi neuroendokrin

Usia > 61.5 tahun

5

Metastase adrenal

Karsinoma sel squamos nodus limpatikus servikal dengan terapi radiasi (dengan atau tanpa operasi), beberapa penderita dapat hidup lebih lama. Karsinoma sel squamos nodus limpatikus inguinal dengan terapi operasi radikal atau eksternal radiasi juga dapat membuat penderita bertahan hidup lebih lama. Adenokarsinoma di axilla pada penderita wanita dengan penanganan yang tepat (seperti, ipsilateral mastektomi dan kemoterapi adjuvan), daya bertahan hidupnya sama dengan daya bertahan hidup pada penderita dengan kanker payudara derajat II. Adenokarsinoma pada kavum peritoneal, daya bertahan hidupnya sama dengan penderita kanker ovarium derajat III yang dikemoterapi dengan carboplatin dan paclitaxel. Pada pria, adenokarsinoma dengan metastase hanya ditulang dapat diterapi dengan terapi penghilangan androgen dan daya bertahan hidupnya sama dengan penderita kanker prostat D2. Undifferentiated neoplasm atau poorly differentiated carcinoma : beberapa penderita dapat diobati dengan kemoterapi sistemik dengan cisplatin karena beberapa penderita dapat mempunyai germ cell neoplasm. Well-differentiated dan moderate differentiated adenocarcinoma, pengobatan dengan carboplatin, paclitaxel, dan kemoterapi oral etoposide terapi dapat memberikan respon pada 40% penderita.

G. DIAGNOSIS

Beberapa evaluasi yang direkomendasikan dalam mendiagnosis CUP dapat dilihat pada tabel berikut ini.

Tabel 6. Evaluasi pada diagnosis CUP

Pemeriksaan riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik lengkap (perhatian pada wanita, pemeriksaan payudara dan pelvis; pada pria, pemeriksaan testis; dan pada seluruh penderita, pemeriksaan kepala/leher dan pemeriksaan rektal).

Pemeriksaan hitung jenis darah.

Profil kimiawi

Urinalisis

Pemeriksaan feses terhadap adanya darah.

Pemeriksaan rontgen dada


Pengambilan contoh jaringan dengan melakukan biopsi awal. Pemeriksaan patologi yang akurat diperlukan dalam mendiagnosis CUP. 4 sub tipe gambaran histologis CUP dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop biasa, seperti yang digambarkan berikut ini:

Organization Chart

Pewarnaan imunoperoxide dilakukan pada semua kasus CUP dengan tipe poorly differentiated carcinomas. Tabel berikut ini memperlihatkan bagaimana pewarnaan immunoperoxide digunakan dalam membedakan tipe CUP.

Tabel 7. Pewarnaan Immunoperoxide dalam diferensial diagnosis pada CUP

Pewarnaan

Imunoperoxide

TIPE TUMOR

Cytokeratin

Leukosit

antigen

S100 protein, HMB 45

Neuron-spesifik enolase, chromogranin

Vimentin desmin

Carcinoma

Lymphoma

Melanoma

Sarcoma

Neuroendokrin

+

-

-

-

+

-

+

-

-

-

-

-

+

-

-

±

-

±

-

+

-

-

-

+

-

Mikroskop elektron perlu dipikirkan untuk digunakan bila tumor tidak dapat diidentifikasi dengan mikroskop biasa. Biasanya lokasi tumor primer ditemukan pada lokasi berikut ini :

Tabel 8. Lokasi primer (di diagnosa pada masa penderita hidup atau saat auotopsi)

Lokasi Primer

%

Paru – paru

Pankreas

Ovarium

Ginjal

Colorectal

Gaster

Hepar

Prostat

Payudara

Adrenal

Thyroid

Traktus urinarius/Vesika urinaria

Esophagus

Lymphoma

Kantung empedu/duktus biliaris

Testis

Mesothelioma

Uterus

Lain-lain

Total

23.7

21.1

6.4

5.5

5.3

4.6

4.3

4.1

3.4

2.2

2.2

1.9

1.5

1.5

1.2

1

0.5

0.3

9.3

100

TERAPI KARSINOMA YANG TIDAK DIKETAHUI ASALNYA

Ada beberapa terapi yang digunakan secara tunggal atau dikombinasikan dengan terapi lainnya dalam mengobati CUP, diantaranya sebagai berikut :

  • Pembedahan ( mengangkat keluar kanker melalui operasi)
  • Terapi radiasi ( menggunakan sinar-x dosis tinggi untuk membunuh sel kanker)
  • Kemoterapi (menggunakan obat yang dapat membunuh sel kanker)
  • Terapi hormon (menggunakan hormon untuk menghentikan pertumbuhan tumor)

Terapi dengan pembedahan paling sering dilakukan pada CUP, dimana kanker dan jaringan sehat disekitarnya diangkat keluar. Operasi yang dilakukan tergantung dimana kanker itu ditemukan. Jika kanker telah menyebar ke nodus limfatik, kelenjar tersebut harus diangkat (lymph node disection). Bila yang terkenanya kelenjar di daerah lipat paha, operasinya disebut diseksi kelenjar getah bening superfisial. Bila kanker menyebar ke nodus limfatik dan jaringan sekitarnya, kita harus mengangkat jaringan sekitar tumor yang lebih luas. Bila otot, syaraf dan jaringan lain di daerah leher diangkat, ini disebut diseksi radikal di daerah leher. Ekcisi atau biopsi tumor digunakan untuk membantu dalam evaluasi patologik dalam menentukan lokasi asal tumor. Penggunaan terapi pembedahan seperti yang dilakukan pada keadaan sebagai berikut:

· Penderita wanita dengan CUP nodus limfatikus aksilaris dilakukan mastektomi ipsilateral.

· Penderita dengan squamous cell carcinoma nodus limfatikus servikal dilakukan diseksi jika terapi radiasi tidak dapat dilakukan.

· Pada penderita dengan metastatis tumor soliter, eksisi lengkap harus dilakukan.

Terapi radiasi menggunakan sinar-X atau sinar dengan energi tinggi untuk membunuh sel kanker dan mengcilkan tumor. Radiasi dapat digunakan tunggal atau dilakukan sebelum/sesudah terapi pembedahan.

Kemoterapi menggunakan obat-obatan yang dapat membunuh sel kanker. Kemoterapi dapat diberikan secara per-oral atau secara intra vena maupun intra muskuler. Kemoterapi dikatakan sebagai terapi sistemik karena obat masuk kedalam aliran darah dalam tubuh dan membunuh sel kanker dalam tubuh. Kemoterapi dapat diberikan tunggal atau diberikan setelah terapi pembedahan. Terapi yang diberikan setelah dilakukannya operasi tapi tidak ditemukan sel kanker disebut terapi adjuvant.

Terapi hormon digunakan untuk menghentikan hormon yang membantu tumbuhnya sel kanker. Ini dapat dimungkinkan dengan menggunakan obat yang dapat merubah kerja hormon atau pembedahan yang mengangkat organ pembuat hormon, seperti pada testis (orchectomy).

Pada penderita keganasan harus diberikan diet seimbang.

Tujuan dari terapi dengan obat-obatan adalah untuk menurunkan morbiditas, mencegah komplikasi, dan menyembuhkan penyakit. Zat sitotoksik dapat menyebabkan lisisnya tumor. Carboplatin, paclitaxel, dan etoposide dapat dipakai bersamaan. Cisplatin, etoposide, dan bleomycin digunakan dalam terapi kombinasi.

Tabel 9. Beberapa obat-obatan yang dipakai dalam terapi CUP

NAMA OBAT

Carboplatin (paraplatin) – analog dengan cisplatin. Efekasi sama dengan cisplatin tapi dengan toksisitas rendah.

Dosis à Total dosis (mg) = (target AUC) x (GFR=25), AUC (Area Under plasma Concentration-time curve à mg/mL/menit) dan GFR dalam mL/menit

DOSIS DEWASA

Terapi kombinasi : 300 mg/m2 q4wk

DOSIS ANAK

-

KONTRAINDIKASI

Hipersensitif; supresi sumsum tulang

INTERAKSI

Nefrotoksik yang meningkat dengan penggunaan aminoglikosida dan obat lainnya yang bersifat nefrotoksik

KEHAMILAN

Tidak aman bagi wanita hamil

PENCEGAHAN

Monitor fungsi sumsum tulang

NAMA OBAT

Cisplatin (Platinol) – Inhibisi sintesa DNA dan proliferasi sel yang menyebabkan denaturasi rantai DNA

DOSIS DEWASA

20 mg/m2 IV hari 1-5, ulangi q3-4 wk

DOSIS ANAK

-

KONTRAINDIKASI

Hipersensitif; gangguan ginjal; myelosupresi; gangguan pendengaran

INTERAKSI

Meningkatkan toksisitas bleomycin dan asam ethacrynic

KEHAMILAN

Tidak aman bagi wanita hamil

PENCEGAHAN

Disarankan hidrasi adekuat sebelum dan 24 jam setelah pemberian cisplatin untuk mengurangi resiko nefrotoksik; myelosupresi, ototoksik, mual dan muntah yang mungkin muncul.

NAMA OBAT

Bleomycin (blenoxane) – antibiotik glikopeptida yang menghambat sintesa DNA. Untuk meringankan terapi pada beberapa keganasan.

DOSIS DEWASA

30 U qwk/siklus

DOSIS ANAK

-

KONTRAINDIKASI

Hipersensitif; gangguan ginjal; gangguan fungsi paru-paru

INTERAKSI

Menurunkan kadar digoksin dan fenitoin dalam plasma; cisplatin mungkin dapat meningkatkan toksisitas bleomycin bila diberikan secara sistemik.

KEHAMILAN

Tidak aman bagi wanita hamil

PENCEGAHAN

Hati-hati pada penderita dengan gangguan ginjal; kemungkinan disekresikan pada air susu ibu; menyebabkan mutagenesis dan toksik pada paru-paru (10%); reaksi ideosinkratik yang mirip dengan reaksi anaphilaksis (1%); monito terhadap efek samping selama dan sesudah terapi; fenomena vasooklusif dengan nekrosis pada jari-jari; kerusakan permanen pada matrik kuku.

NAMA OBAT

Paclitaxel (Taxol) – Mekanisme kerjanya adalah polimerasi dan stabilisasi mikrotubulin.

DOSIS DEWASA

175 mg/m2 IV lebih 3 jam q3wk atau 135 mg/m2 IV lebih 24 jam q3wk

DOSIS ANAK

-

KONTRAINDIKASI

Hipersensitif; neuropati peripheral; supresi sumsum tulang; gangguan hepar; penyakit jantung hebat.

INTERAKSI

Pemberian dengan cisplatin dapat meningkatkan myelosupresi.

KEHAMILAN

Tidak aman bagi wanita hamil

PENCEGAHAN

Premedikasi dengan steroid dan bloker H1 dan H2 untuk mengurangi resiko reaksi hipersensitifitas; myelosupresi, alopecia, arthralgia/myalgia dan aritmia jantung yang mungkin terjadi.

NAMA OBAT

Etoposid (Toposar, VePesid) – Inhibisi topoisomerase II dan menyebabkan rusaknya rantai DNA.

DOSIS DEWASA

100 mg/m2 IV 1-5 hari

DOSIS ANAK

-

KONTRAINDIKASI

Hipersensitif; pemberian IT dapat menimbulkan kematian.

INTERAKSI

Dapat memperlama efek warfarin dan meningkatkan cleareance methotrexate; cyclosporin dan etoposid dapat memberikan efek sitotoksik terhadap sel tumor.

KEHAMILAN

Tidak aman bagi wanita hamil

PENCEGAHAN

Perdarahan dan myelosupresi hebat dapat terjadi.

TERAPI BERDASARKAN STAGING TUMOR

STAGING KARSINOMA CUP

Ketika didiagnosa sebagai kanker, beberapa tes lanjutan biasa dilakukan untuk melihat apakah sel kanker telah menyebar ke organ lain dalam tubuh. Ini disebut sebagai Staging. Namun, saat CUP di diagnosa, sejumlah tes dan beberapa tipe tes yang dilakukan berbeda untuk masing-masing penderita. Pilihan terapi didasarkan pada kanker itu sendiri apakah baru ditemukan (diagnosa baru) atau kanker tersebut timbul kembali setelah dilakukan terapi sebelumnya.

Pilihan terapi juga didasarkan pada dimana kanker tersebut ditemukan atau bagaimana kanker itu terlihat. Kanker tersebut mungkin dapat terlihat sebagai berikut :

· Kanker di nodus limpatikus servikal: kanker berukuran kecil, berbentuk seperti kacang yang menyebabkan adanya perlawanan sel-sel pertahanan tubuh (nodus limpatikus) didaerah leher.

· Poorly differentiated carcinoma : sel kanker terlihat sangat berbeda dari sel yang normal.

· Metastase melanoma: kanker sel yang memberi warna kulit (melanosit) yang menyebar ke nodus limphatik pada hanya satu bagian tubuh.

· Metastase ke daerah axilla: kanker menyebar hanya pada nodus limphatik didaerah ketiak.

· Metastasis ke daerah inguinal: kanker menyebar ke nodus limphatik didaerah selangkangan.

· Kanker menyebar ke beberapa daerah berbeda dalam tubuh.

Tabel dibawah ini menggambarkan terapi yang direkomendasiakan pada penderita yang spesifik dengan CUP.

Tabel 10. Terapi yang direkomendasi pada CUP

HISTOLOGIS

KLINIK

TERAPI

· Adenokarsinoma

· Adenokarsinoma

· Adenokarsinoma

· Adenokarsinoma, poorly differentiated carcinoma

· Squamous

· Squamous

· Poorly differentiated carcinoma

· Poorly differentiated carcinoma

· Neuroendocrine carcinoma, poorly differentiated

· Neuroendocrine carcinoma, weel differentiated

Wanita, isolated axillary adenopathy

Wanita, karsinoma peritoneal.

Kadang terjadi pada pria

Pria, PSA dan/atau metastase tulang

Lesi metastase tunggal

Adenopathy servikal

Adenopathy inguinal

Pria muda dengan tumor midline dengan peningkatan hCG, AFP

Beragam bentuk klinik

Beragam bentuk klinik

Metastase hepar

Sebagai kanker payudara stage II

Sebagai kanker ovarium stage III

Sebagai kanker prostat

Terapi lokal (reseksi dan/atau radiasi) dengan atau tanpa kemoterapi

Sebagai kanker kepala/leher

Terapi lokal (diseksi dengan atau tanpa radiasi) dengan atau tanpa kemoterapi.

Sebagai tumor ekstragonad germ cell

Kemoterapi dengan paclitaxel/platinum/etoposide

Terapi dengan platinum/ etoposide atau paclitexel/platinum/etoposide

Terapi sebagai metastase tumor karsinoid.

1. WELL-DIFFERENTIATED atau MEDERATE DIFFERENTIATED ADENOCARCINOMA

Gambaran Klinis

· Tumor ini sering terjadi pada penderita usia tua.

· Tumor bermetastase pada banyak tempat di tubuh.

· Status penyakit yang buruk saat dilakukan diagnosa.

· Lokasi primer yang paling sering adalah pada paru-paru dan pankreas.

· Prognosis buruk

· Lokasi primer jarang ditemukan (<15%>

Pemeriksaan tambahan perlu dilakukan termasuk kadar serum PSA (prostate-spesifik antigen) dan/atau IPS untuk pria dan untuk wanita dilakukan pemeriksaan mammografi, serum CA 15-3, serum CA 125, dan reseptor estrogen/reseptor progesteron. CT scan di daerah abdomen dapat mengidentifikasi lokasi primer sampai 30% kasus. Pada penderita dengan CUP dengan metastase adenokarsinoma ke kelenjar getah bening daerah axilla dan pemeriksaan mammogram negatif, pemeriksaan payudara dengan MRI dapat memungkinkan ditemukannya kanker payudara pada 9 (75%) dari 12 penderita pada suatu penelitian dan pada penelitian lainnya didapatkan hasil 19 (86%) dari 22 penderita.

Terapi

Kebanyakan kasus (90%) dari well differentiated atau moderate differentiated adenokarsinoma memberikan hasil lambat dengan terapi kemoterapi. Penanganan dengan kemoterapi dapat dilihat pada tabel berikut:

OBAT

TERAPI

SIKLUS

EP Cisplatin

Etoposide

FAM Fluorouracil

Doxorubicin mitomycin

Paclitaxel Carboplatin Etoposide

60-100 mg/m2 iv pada hari 1, 80-100 mg/m2 iv pada hari 1-3

600 mg/m2 iv hari 1, 8, 29, 36, 30 mg/m2 iv hari 1, 29 10 mg/m2 iv hari 1

200 mg/m2 iv lebih 1 hari, hari 1 diikuti dengan dosis berdasarkan rumus AUC 6 iv, setelah paclitaxel 50 mg PO qd, alternatif dengan 100 mg PO qd, hari 1 – 10

21 hari

8 minggu

21 hari

KARSINOMA PERITONEAL PADA WANITA

  • Biasanya kanker ovarium
  • Kadang diasosiasikan dengan kanker saluran gastrointestinal atau kanker payudara.
  • Kadar serum CA 125 sering meningkat.

Terapi :

  • Terapi sebagai kanker ovarium stage III (laparotomi dengan operasi sitoreduksi, diikuti dengan kemoterapi kombinasi taxane atau platinum)

WANITA DENGAN METASTASE NODUS LIMPHATIKUS AXILLA

Karakteristik :

  • Dianggap adanya kanker payudara
  • Reseptor estrogen/progesteron harus diperiksa.
  • 55% sampai 75% kasus ini berasal dari kanker payudara sebagai lokasi primernya.

Terapi:

  • Metastase nodus axilla diterapi dengan terapi yang sama seperti terapi kanker payudara stage II
  • Direkomendasikan dilakukan modifikasi masektomi radikal.
  • Sebagai alternatif, terapi radiasi sinar-X di daerah payudara dapat dilakukan setelah pengangkatan nodus axilla.
  • Juga dianjurkan kemoterapi sistemik adjuvan.

PRIA DENGAN ANTIGEN SPESIFIK PROSTAT YANG MENINGKAT ATAU METASTASE OSTEOBLASTIK TULANG

  • Jika hasil kadar serum PSA atau pewanaan tumor positif, dapat diterapi hormonal seperti pada metastase kanker prostat.
  • Jika ada metastase osteoblastik, terapi hormonal dapat dilakukan.

PENDERITA DENGAN SATU LOKASI METASTASE

  • Dilakukan terapi dengan operasi ekscisi tumor dan/atau terapi radiasi sinar-X

2. POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMA / ADENOCARCINOMA

Terjadi pada 30% penderita (Poorly Differentiated Carcinoma terdapat pada 2/3 dari CUP dan Poorly Differentiated Adenocarcinoma sebanyak 1/3-nya).

Penderita memberikan respon buruk terhadap terapi dengan kemoterapi flourouracil dan daya bertahan hidupnya pendek. Beberapa penderita keganasan memberikan respon yang sangat baik terhadap terapi kombinasi kemoterapi platinum.

Gambaran Klinik

  • Usia pertengahan muda (sekitar 40 tahun)
  • Gejala progresifitas penyakit yang sangat cepat
  • Adanya bukti pertumbuhan tumor yang cepat
  • Lokasi yang paling sering terkena (50% kasus) : Kelenjar getah bening, mediastinum, dan retroperitoneum.

Evaluasi Patologis

  • IPS berguna dalam evaluasi patologis dari PDA dan PDC
  • Pemeriksaan denga mikroskop elektron dapat digunakan jika tumor tidak dapat diidentifikasi dengan IPS.
  • Pemeriksaan genetik juga mungkin dapat berguna, seperti pada diagnostik germ cell tumor.

Pemeriksaan Tambahan

  • CT scan daerah thorax dan abdomen
  • Serum β-Human Chorionic Gonadotropin (β-HCG)
  • Serum Alpha fetoprotein (AFP)

Terapi

  1. Extragonadal germ cell cancer syndrom
    • Sering ditemukan pada pria muda
    • Biasanya tumor mediastinum atau retroperitoneum
    • Gejalanya ditandai dengan meningkatnya kadar serum β-HCG, AFP atau keduanya.
    • Dalam mendiagnosa dapat digunakan analisa genetik (contoh: kelainan pada kromosom 12)
    • Gejala ini dapat diterapi seperti pada tumor germ cell
  2. Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma

· Ditandai dengan banyaknya tempat metastase

· Responsif dengan terapi kemoterapi cisplatin

POORLY DIFFERENTIATED MALIGNANT NEOPLASM

  • Ditemukan pada 5% dari seluruh kasus CUP
  • Penelitian patologi khusus menemukan 35% - 65% keganasan ini dapat menjadi lymphoma. Kurang dari 15% diantaranya melanoma dan sarkoma.

SQUAMOUS CELL CARCINOMA

Nodus limfatikus atas

  • Penanganannya seperti saat menangani kanker kepala dan leher.
  • Daya bertahan hidupnya yang cukup baik (30% - 70%) dilaporkan setelah dilakukan dengan terapi lokal.

Nodus servikal bawah atau Supraklavikular

  • Secara histologi dapat sebagai squamous cell carcinoma, adenokarsinoma, atau poorly differentiated
  • Prognosis buruk (khususnya pada adenokarsinoma) karena seringnya lokasi primernya pada paru-paru dan saluran gastrointestinal.
  • Jika tidak ditemukan lokasi lain, pada beberapa penderita (10% - 15%) dapat bertahan hidup lebih lama dengan terapi lokal pembedahan dan/atau radiasi dengan sinar-X.

Nodus limfatikus inguinal

  • Pada kebanyakan penderita lokasi primer yang paling sering ditemukan pada daerah genita atau anorektal
  • Terapi kuratif dapat dilakukan pada beberapa penderita
  • Jika tidak ditemukan lokasi primer, operasi nodus (dengan atau tanpa radiasi sinar-x dapat memberikan hasil yang baik.

KESIMPULAN

  • Penderita yang setelah dilakukan pemeriksaan klinik lengkap, tumor primer tidak dapat ditemukan, dapat dikatakan menderita kanker yang tidak diketahui asalnya.
  • Pola bagaimana CUP ini bisa menyebar dapat memberikan informasi yang membantu dalam menentukan dimana awal mulanya tumor itu berasal.
  • Hal penting dalam usaha untuk menentukan dimana kanker itu berawal adalah dengan melihat bagaimana bentuk selnya dengan bantuan mikroskop (Histologi).
  • Kebanyakan prognosisnya buruk, dengan rata-rata bertahan hidup 5 – 6 bulan.
  • Perlu diingat, ditemukannya kanker primer sangat berpengaruh pada waktu bertahan hidup penderita atau kualitas hidupnya jika kanker tersebut di tangani secara efektif. Oleh karenanya pemeriksaan invasif dan mahal harus digunakan secara pintar dan tepat.

DAFTAR PUSTAKA

  1. John D. Hainsworth, F. Anthony Greco. Cancer of Unknown Primary Origin. Cecil Textbook of Medicine. 22nd Edition. Volume 1.Chapter 210. Saunders. 2004. Page: 1253-1256.
  2. Richard M Stone. Metastatic Cancer Of Unknown Primary Site.Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th Edition. Volume 1.McGraw-Hill.2005. Page 562-565.
  3. Hung T. Khong. Carcinoma of Unknown Primary. Bethesda Handbook of Clinical Oncology. 2nd Edition.Lippincott Williams & Wilkins.2005. Page: 424-431.
  4. Nasir Shahab, MD. Metastatic Cancer, Unknown Primary Site. In http://www.emedicine.com/MED/topic1463.htm#target1.
  5. Carcinoma of Unknown Primary. In http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062729.html
  6. Carcinoma of Unknown Primary. In http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062936.html


DIBAGI-BAGI, BUKAN BUATAN SENDIRI, ARSIP DAI SENIOR-SENIOR

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar